临床前研究显示口服 8-氨基鸟嘌呤可保护老化眼睛并保持视力

临床前研究显示口服 8-氨基鸟嘌呤可保护老化眼睛并保持视力

一项开创性的研究表明，每日口服 8-氨基鸟嘌呤可以保护视网膜健康并减缓衰老过程中的视网膜损失，为治疗退行性眼病开辟新途径。

在最近发表在该杂志上的一项研究中通讯生物学使用老年 Fischer 344 大鼠来研究口服 8-氨基鸟嘌呤 (8-Ag) 在预防与年龄相关的视网膜变性方面的潜力。主要实验持续了 8 周，由于老年死亡率较高，一小群动物又进行了 17 周的跟踪实验。干预措施包括为 22 个月大的大鼠提供含有低剂量 8-Ag-的饮用水。

研究结果强调了 8-Ag 对视网膜萎缩的保护作用，仅在干预 8 周后即可观察到视网膜结构和功能的显着保留。这些观察结果，特别是视网膜厚度增加、视网膜电图反应改善和光感受器完整性增强，在小型长期（17 周）队列中得到了进一步证实。然而，有限的样本量降低了统计的确定性。值得注意的是，8-Ag 显着改善了视杆（暗视）功能，而视锥（明视）功能并未被 8-Ag 挽救，尽管组织学分析显示视锥结构得以保留，特别是在下视网膜中。这些结果凸显了 8-ag 在未来年龄相关性视网膜疾病临床干预中的潜力。

背景

老年人自然容易受到多种视网膜结构和功能变化的影响，包括神经视网膜变薄和视网膜电图（ERG）反应减少以及光感受器丧失。年龄相关性黄斑变性 (AMD) 等退行性疾病共同影响“年龄相关性视网膜变性”，极大地影响了这个脆弱但不断增长的人群的日常功能和生活质量 (QOL)。

先前使用小鼠模型系统的研究表明，多种环境和遗传因素的相互作用会影响年龄相关性黄斑变性（AMD）的发展。特别是，年龄已被强调为 AMD 发病和进展的主要不可改变的危险因素，研究估计 55 年后，AMD 发病率每十年增加四倍。

不幸的是，目前 AMD 的治疗选择有限，尽管已经确定了一些危险因素（例如吸烟），但对 AMD 病理学的潜在机制知之甚少。阐明与衰老相关的氧化、炎症和小胶质细胞变化可能有助于开发未来的治疗干预措施，以减缓 AMD 的进展。

关于该研究

先前的研究表明，嘌呤核苷磷酸化酶 (PNPase) 在对抗各个器官系统中与年龄相关的疾病，特别是氧化应激和炎症方面具有潜力。 PNPase 是调节肌苷-鸟苷和次黄嘌呤-黄嘌呤比率的酶，从而有助于减少氧化应激和炎症反应。小鼠模型表明，PNPase 抑制剂 8-氨基鸟嘌呤 (8-AG) 可以预防中风、延长寿命并改善心血管健康，这表明 8-Ag 可以逆转年龄。

本研究旨在评估 8-Ag 的抗衰老治疗潜力是否扩展到 AMD 和其他与年龄相关的视网膜疾病。它使用 22 个月大的雌性 Fisher 344 (F344) 大鼠，将其平均分为病例组 (8-Ag-FED) 和对照组 (饮水组)。对病例施用溶解在水中的 5 毫克/千克体重 (BW) 的 8-Ag-Ag-Ag-Ag 重量。第一项研究持续了 8 周，但在 17 周结束时对幸存者亚组（1 名对照者和 2 名病例）进行了重新评估，以评估 8-Ag 的长期影响。

实验测定包括用于视网膜形态学评估的谱域光学相干断层扫描 (SD-OCT)、免疫组织化学 (IHC) 和视网膜电图 (ERG)、用于免疫（炎症）和应激反应分析的基于 RNA-seq 的转录组分析、嘌呤代谢组分析以及用于定量基因和细胞因子表达的实时聚合酶链反应 (RT-PCR)。

研究结果

经过 8 周的干预后，8-Ag 大鼠和水喂养的 F344 大鼠之间的比较表明，前一组大鼠的视网膜结构和功能的保存明显优于后一组大鼠。 SD-OCT 评估显示，与对照组相比，病例的光感受器完整性有所改善，视网膜厚度有所增加。 ERG数据分析证实了这些结果，并表明与对照大鼠相比，病例的视网膜反应显着改善。

免疫组化和组织学检测发现病例视网膜中氧化损伤标记物显着减少。与对照组相比，这些病例中的凋亡细胞数量同样减少。特别是，病例显示基因和蛋白质水平的免疫反应减弱，凸显了 8-Ag 的组织保护作用。接受治疗的动物视网膜中特定的促炎细胞因子（例如 IL-33 和 IL-1α）也有所减少。

机制评估表明，与水喂养的大鼠相比，8-Ag 喂养的大鼠的氧化应激（脂质和 DNA）和炎症反应（小胶质细胞活性）显着减弱。重要的是，8-Ag 治疗仅显着改善视杆细胞（暗视）功能，而 ERG 未显示视锥细胞（明视）功能发生显着变化，尽管组织学上观察到视锥细胞结构的局部保留。

这些结果在长期（17 周）研究中更加引人注目。虽然 24 周时 F344 的高死亡率仅允许对两名病例和一名对照进行评估，但病例显示视网膜结构和功能保留，而对照几乎完全丧失视力。然而，这个长期组中的动物数量非常有限，使得这些结果非常初步，应谨慎解释。

结论

本研究扩大了 8-Ag 的抗衰老功效，此前曾被描述为减轻与年龄相关的心血管和多器官疾病。结果表明，即使是低剂量（5 mg/kg/天）口服 PNPase 抑制剂也可以通过抑制氧化应激、减少炎症、支持视网膜形态和功能以及支持 AMD 特异性模型的进一步研究，显着减轻大鼠与年龄相关的视网膜变性。

虽然少数长期幸存者仍保留了一些效果，但受益持续时间的数据仍然是高质量的。未来的研究应该在受控的临床条件下检验该化合物在人体模型中的安全性和有效性。

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