Neue Erkenntnisse aus der SELECT-Studie deuten darauf hin, dass der kardiovaskuläre Schutz von Semaglutid über den Gewichtsverlust hinausgeht und auf breitere kardiometabolische Mechanismen hinweist, was die Sichtweise von Klinikern auf GLP-1-Therapien verändern könnte.

In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in The Lancet, untersuchten Forscher, ob der Ausgangswert des Taillenumfangs und des Körpergewichts sowie behandlungsbedingte Veränderungen in diesen Werten mit dem Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei Erwachsenen verbunden waren.

Semaglutid reduzierte MACE durchweg unabhängig von den Ausgangswerten des Körperfettanteils. Die kardiovaskulären Vorteile waren jedoch nicht mit dem Grad des Gewichtsverlusts verbunden; Verringerungen des Taillenumfangs waren mit einem niedrigeren MACE-Risiko assoziiert und machten etwa ein Drittel der Behandlungseffekte aus, was jedoch eher einen Risikomarker und nicht einen nachgewiesenen ursächlichen Vermittler widerspiegelt.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten, Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Glukagonähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1RAs) wurden ursprünglich zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes entwickelt, haben jedoch auch Vorteile beim Gewichtsverlust und bei der Modifikation des kardiovaskulären Risikos gezeigt, einschließlich bei Personen ohne Diabetes.

Fettleibigkeit ist ein erheblicher Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Sie trägt durch hämodynamischen Stress, Stoffwechselstörungen und chronische Entzündungen dazu bei. Der Body-Mass-Index (BMI) und das Körpergewicht unterscheiden jedoch nicht zwischen Fett- und Muskelmasse oder berücksichtigen die Fettverteilung.

Viszerale Adipositas, die besser durch den Taillenumfang sichtbar wird, ist besonders mit dem kardiovaskulären Risiko verbunden, weil sie entzündungsfördernde und metabolische Effekte hat. Frühere kardiovaskuläre Outcome-Studien zu GLP-1RAs beinhalteten hauptsächlich Patienten mit Diabetes, was es schwierig machte, die kardiovaskulären Vorteile von den blutzuckersenkenden Effekten zu trennen.

Die SELECT-Studie schloss diese Lücke, indem sie Personen mit Übergewicht oder Fettleibigkeit und etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung, jedoch ohne Diabetes, einbezog und eine 20%ige Reduktion von MACE mit Semaglutid zeigte.

Studien-Design und analytischer Ansatz der SELECT-Studie

Die Forscher wollten herausfinden, ob der Ausgangswert der Adipositas und behandlungsbedingte Veränderungen des Gewichts oder Taillenumfangs die kardiovaskulären Ergebnisse beeinflussten und die potenziellen Mechanismen hinter den kardioprotektiven Effekten von Semaglutid untersuchen.

Die SELECT-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte und ereignisgetriebene Studie, die in 41 Ländern durchgeführt wurde. Erwachsene ab 45 Jahren mit einem BMI von 27 kg/m² oder mehr und etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung, jedoch ohne Diabetes, wurden zufällig einer wöchentlichen subkutanen Semaglutid-Injektion (Zieldosis 2.4 mg) oder einem Placebo, zusätzlich zur Standardbehandlung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zugeteilt. Die Randomisierung verwendete Blockgrößen von vier, und die Teilnehmer und Prüfer waren maskiert, was die Zuteilung der Behandlung betrifft.

Das Gewicht wurde zu Beginn und alle vier Wochen bis Woche 20 sowie alle 13 Wochen danach gemessen; der Taillenumfang wurde zu Beginn, in Woche 20 und jährlich gemessen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall, bewertet von einem unabhängigen Gremium.

Diese vorab festgelegte Analyse bewertete die Zusammenhänge zwischen Ausgangs-Adipositas und MACE-Risiko und untersuchte, ob frühe (Woche 20) und langfristige (Woche 104) Veränderungen des Gewichts oder Taillenumfangs das nachfolgende MACE vorhersagten. Eine Landmarkenanalyse wurde verwendet, um Ereignisse, die nach Woche 20 auftraten, zu bewerten, da ein Teil der kardiovaskulären Ereignisse vor erheblichen Veränderungen des Gewichts oder Taillenumfangs auftrat, was die Interpretation der Mediationanalyse komplizieren könnte.

Cox-Proportional-Hazards-Modelle wurden verwendet, um Trends und Interaktionen zwischen den Behandlungen zu bewerten. Zeitvariable Kovariatenmodelle schätzten, inwieweit Veränderungen der Adipositas statistisch die Wirkung von Semaglutid auf MACE vermittelten oder markierten.

Zusammenhänge zwischen Veränderungen der Adipositas und MACE

Unter 17.604 Teilnehmern reduzierte Semaglutid signifikant die Häufigkeit von MACE im Vergleich zu Placebo, mit konsistenten Effekten über alle Kategorien von Ausgangsgewicht und Taillenumfang hinweg. In beiden Behandlungsgruppen war ein niedrigerer Ausgangs-Taillenumfang mit einem niedrigeren Risiko für MACE assoziiert.

In der Semaglutid-Gruppe war ein niedrigerer Ausgangswert des Körpergewichts und des Taillenumfangs jeweils mit einem 4% niedrigeren MACE-Risiko pro Abnahme von 5 kg oder 5 cm verknüpft. In der Placebo-Gruppe zeigte nur der Taillenumfang, nicht das Körpergewicht, eine ähnliche Assoziation.

Bis Woche 20 erbrachte Semaglutid deutlich größere Reduktionen des Körpergewichts (–6,4%) und des Taillenumfangs (–5,0 cm) im Vergleich zu Placebo. Allerdings sagte der frühe Gewichtsverlust in der Semaglutid-Gruppe nicht das nachfolgende MACE-Risiko voraus. Bemerkenswerterweise war in der Placebo-Gruppe ein größerer früher Gewichtsverlust paradoxerweise mit einem höheren nachfolgenden MACE-Risiko assoziiert, was vermutlich unabsichtlichen Gewichtsverlust oder zugrunde liegende Krankheiten widerspiegelt.

Im Gegensatz dazu waren größere Reduktionen des Taillenumfangs in Woche 20 mit einem niedrigeren nachfolgenden Risiko für MACE verknüpft. Bei einer längeren Nachuntersuchung bis Woche 104 waren größere Reduktionen des Taillenumfangs und in geringerem Maße eine bescheidene Tendenz zu niedrigeren MACE bei größerem Gewichtsverlust in der Semaglutid-Gruppe mit einer geringeren Inzidenz von MACE während der Studie verbunden, während in der Placebo-Gruppe keine konsistente lineare Beziehung beobachtet wurde.

Die Mediationanalyse zeigte, dass Gewichtsverlust den Behandlungseffekt auf MACE nicht minderte, während Änderungen des Taillenumfangs etwa ein Drittel des kardiovaskulären Nutzens ausmachten. Die Autoren betonten, dass diese Assoziationen nach der Randomisierung beobachtend sind und keine Kausalität etablieren.

Interpretation und klinische Implikationen

Diese Ergebnisse zeigen, dass Semaglutid kardiovaskuläre Ereignisse unabhängig von der Ausgangs-Adipositas und weitgehend unabhängig von der Größenordnung des Gewichtsverlusts reduziert. Obwohl Reduzierungen des Taillenumfangs, einem Marker für abdominelle Adipositas, mit verbesserten Ergebnissen assoziiert waren und einen Teil des Behandlungseffekts erklärten, schien der größte Teil des kardiovaskulären Nutzens nicht mit messbaren Veränderungen der Adipositas verbunden zu sein.

Das deutet darauf hin, dass die kardioprotektiven Mechanismen von Semaglutid über die Gewichtsreduktion hinausgehen und möglicherweise entzündungshemmende Effekte, Verbesserungen der Endothelfunktion, Blutdruckregulation und Lipidmodulation oder direkte vaskuläre und zentrale nervensystembedingte Wege einschließen, obwohl diese Mechanismen in dieser Analyse nicht direkt getestet wurden.

Zu den Stärken der Studie gehören eine große Stichprobengröße, ein langer Follow-up-Zeitraum, ein breiter BMI-Bereich, standardisierte Messungen der Adipositas und sorgfältige Beurteilungen der Ereignisse. Zu den Einschränkungen gehören eine begrenzte demografische Vielfalt (vorrangig weiße und männliche Teilnehmer) und die nicht-kausale, beobachtende Natur der Analysen, die Veränderungen der Adipositas mit den Ergebnissen verknüpfen, was definitive mechanistische Schlussfolgerungen ausschließt und die Übertragbarkeit auf vielfältigere Populationen einschränken könnte.

Diese Ergebnisse unterstützen die Neubewertung von GLP-1RAs wie Semaglutid als Therapien zur Modifikation von Herz-Kreislauf-Erkrankungen anstatt nur als Gewichtsreduktionsbehandlungen, mit Implikationen für Verschreibungspraktiken und Gesundheitspolitik.

Quellen:

Journal reference: