Studie zeigt, dass GLP-1-Medikamente Fett reduzieren und die Muskel-Funktion erhalten.

Eine neue Studie an Mäusen und Menschen legt nahe, dass GLP-1-Medikamente Gewichtsverlust hauptsächlich durch die Reduzierung von Fett fördern, während die Muskelkraft erhalten bleibt und Ängste bezüglich schädlichem Muskelabbau gemildert werden.

Wichtige Erkenntnisse

Fett, nicht die Skelettmuskulatur, machte den Großteil des Gewichtsverlustes aus.

In der Studie wurde festgestellt, dass GLP-1-Medikamente das Körperfett bei fettleibigen Mäusen viel stärker reduzierten als die magere Körpermasse. Fett- und Lebermasse nahmen schneller ab als die Skelettmuskulatur.

Die Muskelkraft wurde besser erhalten als befürchtet.

Obwohl die absolute Muskelmasse bei Mäusen leicht abnahm, verbesserte sich das Verhältnis von Muskel- zu Körpergewicht und die Laufleistung. In der 12-wöchigen Pilotstudie an Menschen nahm die Größe der Oberschenkelmuskulatur ab, doch die Griff- und die Beinstreckkraft verschlechterten sich nicht.

Abnahme der mageren Körpermasse ist nicht dasselbe wie Verlust von Skelettmuskulatur.

Die Studie betont, dass die magere Körpermasse Knochen, Organe und andere Gewebe umfasst. Es wurde außerdem festgestellt, dass die Lebermasse stärker abnahm als die Muskelmasse, was hilft zu erklären, warum Messungen der Körperzusammensetzung einen Eindruck von Muskelverlust übertreiben können.

Im Vergleich zur Kalorieneinschränkung änderten die Medikamente die Biologie der Muskeln auf unterschiedliche Weise.

Selbst bei gleichem Gewichtsverlust zeigte die GLP-1-Behandlung spezielle Muster der Muskelproteine: höhere mitochondriale Proteine im beweglichen Bein und verschiedene Umgestaltungszeichen im immobilisierten Bein.

In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Cell Reports Medicine veröffentlichten Studie untersuchten Forscher Bedenken bezüglich potenziellen Verlustes von Skelettmuskulatur während der Behandlung mit GLP-1RA (glucagonähnlicher Peptid-1-Rezeptor-Agonist) Medikamenten. Die Studie basierte auf Daten aus in vivo Mausmodellen und einer menschlichen Pilotstudie und stellte fest, dass der Gewichtsverlust durch diese Medikamente hauptsächlich auf die Fettreduzierung zurückzuführen ist, nicht auf einen unverhältnismäßigen Verlust von Muskelmasse oder -funktion.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass, obwohl die absolute Muskelmasse leicht abnahm, das Verhältnis von Muskelmasse zu Körpergewicht bei Mäusen verbessert wurde und das Verhältnis von magerer Körpermasse zu Körpergewicht besser wurde; relativ zur Muskelgröße gab es bei Menschen keine negativen Auswirkungen. Wichtiger ist, dass die Studie zeigte, dass GLP-1-Medikamente die körperliche Leistungsfähigkeit bei Mäusen verbesserten und die Kraft bei Menschen erhalten blieb, was hilft, weit verbreitete Bedenken über ihre Verwendung in der pharmazeutischen Gewichtsreduktionsintervention zu zerstreuen.

Belastung durch Fettleibigkeit und Debatte über GLP-1-Behandlungen

Fettleibigkeit wird weithin als eine der schädlichsten chronischen Stoffwechselerkrankungen angesehen, die die heutige Gesellschaft betrifft. Öffentliche Gesundheitsberichte zeigen, dass derzeit über 1 Milliarde Menschen weltweit betroffen sind, was den dringenden Bedarf an wirksamen medizinischen Interventionen unterstreicht.

Die relativ neu entwickelten und eingeführten GLP-1RA-Medikamente (glucagonähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten) wie Semaglutid und duale Agonisten wie Tirzepatid bieten eine beispiellose pharmakologische Lösung für unerwünschte Gewichtszunahme, mit dokumentierten Gewichtsreduktionen von 12-19% bei nicht-diabetischen Patienten.

Neue klinische Daten weisen jedoch darauf hin, dass bis zu 40% des durch GLP-1 vermittelten Gewichtsverlusts mit einer Abnahme der mageren Körpermasse (LBM) verbunden sind. Diese LBM-Ergebnisse haben eine anhaltende wissenschaftliche Debatte ausgelöst, in der Kritiker befürchten, dass solche Verluste auf Abnahmen der Skelettmuskulatur zurückzuführen sein könnten, was zu Gebrechlichkeit, insbesondere bei älteren Erwachsenen, führen würde.

Im Gegensatz dazu argumentieren Befürworter der Verwendung von GLP-1-Medikamenten, dass LBM eine Oberkategorie ist, die Wasser-, Knochen- und Organmasse umfasst, und nicht nur Skelettmuskeln. Leider ist die gegenwärtige Literatur, die direkt die Muskelkraft zusammen mit der Masse während des medikamenteninduzierten Gewichtsverlustes misst, spärlich, was diese Debatte ungelöst lässt.

Studien-Design und Methoden bei Mäusen und Menschen

Die vorliegende Studie zielte darauf ab, diese bestehenden Bedenken zu adressieren, indem sie eine umfassende Untersuchung durchführte, die aus vier präklinischen in vivo Mausstudien sowie Daten aus einer 12-wöchigen menschlichen Pilotstudie bestand.

Die Tierstudien verwendeten männliche, diätinduzierte fettleibige (DIO) Mäuse, um verschiedene GLP-1-Behandlungen, einschließlich Semaglutid und Tirzepatid, zu testen. Mithilfe von Echo-Magnetresonanztomographie (EchoMRI) wurde die Körperzusammensetzung vor und nach der GLP-1-Behandlung verfolgt und anschließend Leistungskennzahlen, die mit der Skelettmuskulatur verbunden sind, über Griffstärke und Laufbandtests bewertet.

Außerdem nutzten die Studien maßgeschneiderte Immobilisationsexperimente, um experimentell zu überprüfen, ob die Medikamente den Muskelabbau während Phasen der Gliedmaßenunbeweglichkeit beschleunigten. Diese Experimente verwendeten 3D-gedruckte Gipsverbände, um die Beinbewegungen der Mäuse einzuschränken.

Abschließend wurde eine Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) durchgeführt, um das murine Muskelproteom (die gesamte Menge an in den Muskelgeweben der Mäuse exprimierten Proteinen) vor und nach der GLP-1-Verabreichung zu charakterisieren.

Das menschliche Pilotexperiment umfasste erwachsene Patienten (n=10) mit klinischen Diagnosen von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes (T2D). Diese Patienten erhielten wöchentlich steigende Dosen von Semaglutid (1 mg). Anschließend wurde die Querschnittsfläche (CSA) des M. vastus lateralis (einem wichtigen Oberschenkelmuskel) der Patienten mithilfe von B-Modus-Ultraschall genau gemessen.

Zusätzlich wurde die Stärke der Teilnehmer relativ zur Ausgangssituation mittels maximaler freiwilliger Kontraktion (MVC) und Handgriffdynamometrie bewertet.

Fettabbau dominiert die Gewichtsreduktion durch GLP-1

Die Ergebnisse der Studie lieferten mehrere Evidenzen gegen Bedenken über unverhältnismäßigen Muskelabbau. In Experimenten mit Mäusen führte die Verabreichung von Tirzepatid zu einer Gewichtsreduktion von 35% (p < 0.0001). Bemerkenswerterweise war dieser Gewichtsverlust mit einer 73%igen Reduktion der Fettmasse verbunden, während die LBM nur um 13% abnahm.

Darüber hinaus verbesserten sich die Schätzungen der relativen Muskelmasse bei den experimentellen Mäusen signifikant (p < 0.05). Die Ergebnisse der Laufband-Ausdauertests bestätigten diese Befunde und zeigten, dass fettleibige Mäuse, die sich an Semaglutid-Regime hielten, fast genauso gut laufen konnten wie schlanke Kontrollmäuse.

Die Ergebnisse der Beinimmobilisierung offenbarten, dass der durch das GLP-1-Medikament bedingte Muskelabbau sich nicht signifikant von dem, was bei Kalorieneinschränkungen zur gleichen Nahrungsaufnahme oder Körpergewicht beobachtet wurde, unterschied. Schließlich zeigte die proteomische Analyse, dass die Behandlung mit GLP-1RA die mitochondrialen Proteine im Vergleich zur alleinigen Kalorieneinschränkung erhöhte, was darauf hindeutet, dass diese Medikamente möglicherweise speziell die metabolische Gesundheit der Muskeln verbessern.

In der menschlichen Studie (12 Wochen) wurde beobachtet, dass der Fettabbau etwa 70% des Gewichtsverlusts der Teilnehmer ausmachte. Obwohl die absolute Größe der Oberschenkelmuskulatur abnahm (p < 0.05), blieb die absolute und relative Beinstärke der Teilnehmer statistisch unverändert im Vergleich zu den Ausgangsmessungen. Insgesamt implizieren diese Ergebnisse, dass die Reduzierungen der LBM wahrscheinlich in nonkontraktile Komponenten konzentriert sind, anstatt einen klaren Rückgang der Muskelkraft widerzuspiegeln, obwohl dies eher abgeleitet als direkt bewiesen wurde.

Folgen für den Muskelschutz und zukünftige Forschung

Die vorliegende Studie kam zu dem Schluss, dass Gewichtsverlust durch GLP-1-Medikamente nicht zu unverhältnismäßigem oder pathologischem Muskelabbau bei fettleibigen Mäusen und Menschen führt. Während leichte Reduzierungen der absoluten Muskelmasse beobachtet wurden, wurden Bedenken über den damit verbundenen Verlust der Kraft durch Beobachtungen der verbesserten Kraft-zu-Gewicht-Verhältnisse und Mobilitätsgewinne bei Mäusen adressiert, zusammen mit der erhaltenen Kraft in der kleinen menschlichen Kohorte.

Die Forscher anerkannten, dass die Studie durch ihre kleine menschliche Stichprobe und die ausschließliche Verwendung männlicher Mäuse eingeschränkt war. Sie betonen, dass zukünftige Arbeiten klären müssen, ob diese beobachteten Vorteile auch für ältere Patienten mit bestehenden Bedingungen wie Sarkopenie (alterungsbedingter Muskelabbau) und anderen mit Abbau oder Gebrechlichkeit assoziierten Erkrankungen gelten.

Quellen: