TMP-SMX in der frühen Schwangerschaft erhöht das Risiko für Geburtsfehler, wie neue Studien zeigen

Neue Beweise sind vorsichtig mit TMP-SMX-Antibiotika in der frühen Schwangerschaft vorsichtig und unterstreichen sicherere Optionen für die Behandlung von Harnwegsinfektionen.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Jama Network OpenDie Forscher bewerteten das Risiko angeborener Fehlbildungen nach Antibiotika -Behandlung bei der Harnwegsinfektion (UTI) während des ersten Schwangerschaftstrimesters.

UTIs wie akute Zystitis und asymptomatische Bakteriurie (ASB) sind in der Schwangerschaft häufig und sind mit unerwünschten Ergebnissen verbunden, einschließlich niedriger Geburtsgewicht, Frühgeburt, mütterlicher Sepsis und Pyelonephritis. Das routinemäßige ASB -Screening wird beim ersten vorgeburtlichen Besuch empfohlen, der häufig zu einer Antibiotikatherapie im ersten Trimester führt.

Studien haben jedoch Bedenken hinsichtlich höherer Risiken von angeborenen Missbildungen im Zusammenhang mit zwei für die UTI-Behandlung verwendeten Antibiotika geäußert: Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX) und Nitrofurantoin, obwohl diese Studien signifikante methodische Einschränkungen aufweisen. Daher sind Hinweise auf die Sicherheit von Antibiotika in der Schwangerschaft erforderlich, um die klinische Praxis zu leiten.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher, ob TMP-SMX, Fluorchinolone und Nitrofurantoin im Vergleich zu anderen Antibiotika, die für die UTI-Behandlung in den USA (US) verwendet wurden, mit angeborenen Fehlbildungen assoziiert waren. Erstens wurden schwangere Personen im Alter von 15 bis 49 Jahren Antibiotika gegen UTI in ihrem ersten Trimester und ihre lebenden Säuglinge zwischen 2006 und 2022 aus einer kommerziell versicherten Population identifiziert.

Personen, die mehr als ein UTI-bezogenes Antibiotikum erhielten, diejenigen mit einer Rückenmarksverletzung, einer Immunsuppression, chromosomalen Anomalien und schwangeren Frauen, die im ersten Trimester einem teratogenen Medikament ausgesetzt waren, wurden ausgeschlossen. Ambulante Apothekenansprüche wurden verwendet, um Antibiotika für die UTI-Behandlung zu identifizieren, darunter TMP-SMX, Nitrofurantoin, β-Lactams und Fluorchinolone (Ofloxacin, Ciprofloxacin und Levofloxacin).

β-Lactams wurden als Referenz verwendet, da diese Mittel in der Schwangerschaft als sicher angesehen werden. Die Ergebnisse der Studie waren angeborene Fehlbildungen, die anhand validierter Angabenbasis-Algorithmen identifiziert wurden, die von Kharbanda et al. Log-Binomial-Regressionsmodelle bewerteten den Zusammenhang zwischen Antibiotika und Missbildungsrisiken. Zu den potenziellen Störfaktoren gehörten demografische Merkmale, damit verbundene Medikamente, Komorbiditäten und Maßnahmen zur Gesundheitsversorgung.

Darüber hinaus wurden zahlreiche Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse zu bewerten. Dazu gehörten die Einschränkung der Referenzgruppe auf Cephalexin oder Amoxicillin, unter Verwendung einer alternativen Ergebnisdefinition und die Einschränkung der Kohorte auf symptomatische UTI. Das Team untersuchte auch Schwangerschaftszeitpunkteffekte, indem sie die Expositionsfenster auf kritische Organogeneseperioden (z. B. 4-9 Wochen für Herzdefekte) einschränken. Schließlich untersuchte das Team Assoziationen zwischen Antibiotika und dem Risiko von Herzfehlbildungen und Fehlbildungen in einer größeren Kohorte schwangerer Personen, die UTI-bezogene Antibiotika für jegliche Indikation erhielten.

Ergebnisse

Die Studie umfasste 71.604 Schwangerschaften, wobei 59,2% Nitrofurantoin ausgesetzt waren und 30,8% β-Lactams ausgesetzt waren, 5,1% Fluorchinolone ausgesetzt waren und 4,9% TMP-SMX für die UTI-Behandlung in ihrem ersten Trimester ausgesetzt waren. Das mediane Schwangerschaftsalter bei Antibiotika-Exposition unterschied sich signifikant: TMP-SMX und Fluorchinolone wurden früher (26 bzw. 18 Tage nach LMP) als β-Lactams oder Nitrofurantoin (63 und 62 Tage) verschrieben. Insgesamt wurden 1.518 Säuglinge mit angeborenen Missbildungen identifiziert. Das absolute, nicht angepasste Risiko einer angeborenen Fehlbildung betrug 19,8, 21,2, 23,5 und 26,9 pro 1.000 Säuglinge für β-Lactams, Nitrofurantoin, Fluorchinolone und TMP-SMX. Die Schätzungen waren bei Herzfehlbildungen ähnlich.

Das Median-Schwangerschaftsalter (IQR) im Index für symptomatische UTI betrug 6 (3-9) Wochen im Vergleich zu 9 (7-11) Wochen für asymptomatische Bakteriurie. TMP-SMX zeigt Trimethoprim-Sulfamethoxazol an.

Säuglinge, die TMP-SMX ausgesetzt waren, hatten ein erhöhtes Risiko für Fehlbildung im Vergleich zu denen, die β-Lactams ausgesetzt waren (angepasste RR 1,35; 95% CI 1,04-1,75). Die Forscher schätzten, dass eine zusätzliche Fehlbildung für jeweils 145 Schwangerschaften auftreten würde, die TMP-SMX ausgesetzt sind. Das Missbildungsrisiko war bei Säuglingen ähnlich, die Fluorchinolonen oder Nitrofurantoin ausgesetzt waren, im Vergleich zu denen, die β-Lactams ausgesetzt waren.

Bei organspezifischen Fehlbildungsanalysen bestand ein ähnliches Risiko für Herzfehlbildungen bei β-Lactam- und TMP-SMX-exponierten Schwangerschaften, aber TMP-SMX war mit einem erhöhten relativen Risiko für orofaziale/respiratorische Fehlbildungen (RR 2,89; 95% CI 1,31-6.41) und spezifisch für schwere Kardiakfehlungen (RR 2,89; (RR 1,52) und Lippen/Gaumenspalte (RR 3,23). Die Risikodifferenzschätzungen für diese spezifischen Fehlbildungen umfassten jedoch den Nullwert, was auf Unsicherheit des absoluten Risikos hinweist.

In Sensitivitätsanalysen:

• Alternative Ergebnisdefinitionen und Referenzgruppen lieferten konsistente Ergebnisse.
• Die Einschränkung der symptomatischen UTIs (ohne ASB) veränderte die Effektschätzungen nicht sinnvoll.
• Die Analysen, die das Schwangerschaftszeitpunkt berücksichtigen, zeigte, dass das TMP-SMX-Risiko anhält, wurde jedoch weniger präzise, wenn sie auf Organogenesefenster eingeschränkt wurden.

Schließlich umfasste die größere Kohorte 256.686 schwangere Personen, die UTI -Antibiotika für jegliche Indikation erhielten. Diese alternative Analyse wurde speziell entwickelt, um die potenzielle Verwirrung durch Indikation anzugehen. In dieser Kohorte war das Risiko einer Missbildung bei Schwangerschaften, die TMP-SMX speziell für UTI ausgesetzt waren, höher als bei anderen Indikationen. Das Risiko variierte nicht von der Indikation für andere Antibiotika. Darüber hinaus war das Risiko für Herzfehlbildungen oder Fehlbildungen bei Säuglingen ähnlich, die Fluorchinolonen, TMP-SMX oder Nitrofurantoin ausgesetzt waren, verglichen mit denen, die β-Lactams ausgesetzt waren. Die Analysen für Fluorchinolone waren jedoch durch kleinere Stichprobengrößen (n = 3.663) begrenzt, was zu größeren Konfidenzintervallen und weniger genauen Schätzungen führte.

Schlussfolgerungen

Zusammen war die TMP-SMX-Exposition für die UTI-Behandlung im ersten Trimester mit einem höheren Risiko einer angeborenen Fehlbildung verbunden. Es war auch mit einem erhöhten relativen Risiko (obwohl unsicheres absolutes Risiko) für schwere Herz, Lippenspalten, Gaumen und andere Herzfehlbildungen im Vergleich zu β-Lactams verbunden.

Bemerkenswerterweise war das Missbildungsrisiko bei Nitrofurantoin im Vergleich zu β-Lactams nicht höher. Die Ergebnisse waren über Sensitivitätsanalysen hinweg konsistent, obwohl Fluorchinolonvergleiche aufgrund begrenzter statistischer Leistung mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

Zu den Einschränkungen der Studie gehören das nicht randomisierte Design, das die Ergebnisse einer verbleibenden Verwechslung, möglicher Ergebnisfehlklassifizierung, Fehlklassifizierung der Exposition, der Auswahlverzerrung aufgrund der Einschränkung der Lebendgeburten und der Nichtgeneralisierbarkeit der Ergebnisse bei nicht versicherten oder von Medicaid-versicherten Bevölkerungsgruppen ausgesetzt sein kann.

Insgesamt unterstützen die Ergebnisse aktuelle Empfehlungen für die Vorsicht bei der Verwendung von TMP-SMX im ersten Trimester, unterstützen jedoch nicht ein begrenztes Gebrauch von Nitrofurantoin.

Quellen: