يستخدم العلماء الذكاء الاصطناعي لبناء أجسام مضادة مقاومة للطفرات لـ SARS-CoV-2

يستخدم العلماء الذكاء الاصطناعي لبناء أجسام مضادة مقاومة للطفرات لـ SARS-CoV-2

استخدم العلماء الذكاء الاصطناعي لإنشاء أجسام مضادة مقاومة للطفرات تفوقت في تصميم الأدوية التقليدية وتقدم أداة جديدة قوية ضد الفيروسات سريعة التطور مثل SARS-CoV-2.

وفي دراسة حديثة نشرت في المجلةالتقارير العلميةاختبر الباحثون واستخدموا العديد من التقنيات المتطورة، بما في ذلك التعلم الآلي، ونمذجة بنية البروتين، ومعالجة اللغة الطبيعية، ونمذجة لغة تسلسل البروتين، لتصميم أجسام مضادة يمكنها تحييد أكثر من 1300 سلالة من فيروس SARS-COV-2 (بما في ذلك الطفرات). تضمن التصميم 64 طفرة رئيسية في مجال ربط المستقبلات لبروتين السنبلة (RBD) وركز على هذه المنطقة الحرجة لدخول الفيروس. قوالب الأجسام المضادة المستخدمة هي CR3022، وcasiirivimab (Regen 10,933) وimdevimab (Regen 10,987)، وهي أجسام مضادة وحيدة النسيلة معروفة ضد فيروسات كورونا.

وأظهرت نتائج الدراسة تفاعلًا قويًا بين الأجسام المضادة الجديدة وسلالات SARS-CoV-2، بما في ذلك دلتا (10 أجسام مضادة) وأوميكرون (جسم مضاد واحد). والجدير بالذكر أن 14% من الدفعة الأولى من الأجسام المضادة و40% من الدفعة الثانية أظهرت "ارتباطًا متقاطعًا ثلاثيًا"، مما يعني أنها مرتبطة بمجال ربط المستقبلات (RBD) لسلالات النوع البري ودلتا وأوميكرون في فحوصات ELISA. وعلى وجه الخصوص، تبين أن النهج الحالي يستهلك وقتا طويلا وأكثر فعالية من حيث التكلفة من النهج التقليدية القائمة على الهيكل. ومن الممكن أن يحدث ثورة في تصميم الأدوية وتطويرها في المستقبل، وخاصة بالنسبة لمسببات الأمراض سريعة التطور والتي تتطلب تعديلات متكررة لمراعاة معدلات الطفرات السريعة. في حين أظهرت الدراسة القدرة على التكيف من خلال الاستجابة لظهور أوميكرون بجولة ثانية من تصميم الأجسام المضادة، فإن قدرتها التنبؤية للمتغيرات المستقبلية الجديدة وغير المعروفة تمامًا لا تزال تخمينية ولم يتم إثباتها بشكل مباشر.

خلفية

لا يزال فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV-2) الذي تسبب في جائحة كوفيد-19 واحدا من أسوأ الفيروسات في تاريخ البشرية، حيث أودى بحياة أكثر من 7 ملايين شخص منذ اكتشافه في أواخر عام 2019. ولحسن الحظ، فإن تدابير التباعد الاجتماعي التي فرضتها الحكومة، إلى جانب تدخلات التحصين واسعة النطاق ضد كوفيد-19، أدت إلى حد كبير من انتشار المرض.

ولسوء الحظ، فإن SARS-COV-2 عبارة عن عائلة من الفيروسات سريعة التطور، وقد ظهرت الآن سلالات جديدة مقاومة للعلاجات بالأجسام المضادة المعتمدة سابقًا. والمثال الكلاسيكي على ذلك هو المقاومة التي أظهرتها السلالتان b.1.427 وb.1.429 تجاه bamlanivimab وetesevimab بسبب بدائل L452R.

في حين أن السباقات البحثية الجارية جارية للتحقيق في أصول سلالات SARS-CoV-2 الجديدة والمتزايدة المقاومة، فإن الأساليب التقليدية لاكتشاف الأجسام المضادة تتطلب عمالة كثيفة وغير فعالة ومكلفة. ومن خلال الاستفادة من التطورات الحسابية والتكنولوجية الحديثة في نماذج الذكاء الاصطناعي (AI) مثل الشبكات العصبية الرسومية (GNNs) والشبكات القائمة على الكلام (بنيات معالجة اللغة الطبيعية)، يمكن للباحثين التصميم والفحص بشكل أسرع وأكثر كفاءة من أي وقت مضى.

حول الدراسة

تهدف الدراسة الحالية إلى تقييم جدوى الأساليب القائمة على الذكاء الاصطناعي لنمذجة ربط الأجسام المضادة بمستضد وفحص الأجسام المضادة ذات القدرات المحايدة واسعة الطيف. ويوضح تطبيق نماذج الذكاء الاصطناعي في الاكتشاف السريع للعلاجات لمواجهة الأوبئة المستقبلية وتسليط الضوء على إمكاناتها في المجالات الطبية.

"تصف دراستنا استخدام نموذج التعلم العميق لتصميم طفرات فعالة وواسعة النطاق حسابيًا ضد سلالات مختلفة من البروتين الشوكي للفيروس، وتؤكد التجارب المعملية اللاحقة النتائج".

طورت الدراسة العديد من "نماذج الذكاء الاصطناعي لنضج تقارب الأجسام المضادة". استندت هذه النماذج إلى كل من شبكات GNN والشبكات القائمة على الصوت. مكنت بنية GNN على وجه التحديد من نمذجة العلاقات بين بقايا الأحماض الأمينية كرسوم بيانية وتلتقط ميزات التسلسل المحلي والعالمي ذات الصلة بربط الجسم المضاد بمستضد. تم تدريب جميع النماذج باستخدام مجموعات البيانات من أربع مجموعات بيانات منسقة: 1. قاعدة بيانات Skempi، 2. مساحة الجسم المضاد المرصودة، 3. قاعدة بيانات ربط الأجسام المضادة (AB-Bind)، و4. UniProt.

بعد التدريب، تم تقييم دقة النموذج وأدائه باستخدام مجموعة بيانات مدمجة من قواعد بيانات Skempi وAB-Bind. تم تقييم الدقة وقابلية التوسع باستخدام نهج ترك 5 خارج (L5O).

تم التعرف على الأجسام المضادة المعادلة لـ CoVID-19 من خلال الجمع الأول لبيانات قاعدة بيانات GISAID (1300 سلالة من SARS-COV-2)، واختيار القوالب في فحوصات الأجسام المضادة ذات الارتباط المتقاطع للسيليكو وإنشاء مكتبات متحولة للسيليكو (طفرات في القالب). ثم تم استخدام نماذج التعلم الآلي لاكتشاف الأجسام المضادة ذات الطيف الواسع المرتبط بالعديد من سلالات SARS-CoV-2 البالغ عددها 1300 سلالة. نظرًا لأن بروتين S1 ضروري لربط المستضد بالجسم المضاد، فقد تم تحديد الأجسام المضادة المقاومة للطفرات في بروتينات S1 الفيروسية.

تم إجراء فحوصات معملية رطبة (فحوصات الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم [ELISAs] وفحوصات السمية الخلوية لفيروس كورونا) بشكل تجريبي للتحقق من صحة النتائج الحسابية. بعد ظهور Omicron، أجرى الباحثون جولة ثانية من تصميم الأجسام المضادة الحسابية لتحسين تقارب الأجسام المضادة على وجه التحديد ضد Omicron، مما يدل على القدرة على التكيف التفاعلي لنهجهم مع المتغيرات الناشئة.

اختيار تسلسل الارتباط المتقاطع لـ SARS-COV-2 وتنظيم بيانات طفرة الفيروس. الخطوة 2: التنبؤ بربط الأجسام المضادة القائم على الذكاء الاصطناعي واختيار الارتباط متعدد المتغيرات للتسلسلات المرشحة المحتملة للمتغيرات المستقبلية. الخطوة 3: قياس قدرة الارتباط للجسم المضاد باستخدام اختبار قائم على ELISA؛ وقياس قدرة التعادل للجسم المضاد باستخدام فحوصات التأثير التعادلي والاعتلال الخلوي (CPE).

نتائج الدراسة

كشفت تقييمات دقة النموذج (التي أجريت باستخدام معاملات تصنيف سبيرمان) أن النموذج القائم على الرسم البياني يتفوق على الأساليب القائمة على اللغة. ومن اللافت للنظر أن كلا من النماذج الرسومية والقائمة على اللغة تطابقت أو تجاوزت النهج التجاري الحالي القائم على البنية (غير التعلم الآلي) Discovery Studio.

"على عكس Discovery Studio، الذي يستخدم نموذجًا فيزيائيًا مشتقًا من بنية البروتين الأولية والثانوية والثالثية لحساب تقارب الارتباط، يتعلم نموذجنا التعيين بين تسلسل الأجسام المضادة وتقارب الارتباط من كمية كبيرة من البيانات التجريبية."

امتدت فوائد نتائج الشبكة العصبية إلى أبعد من ذلك، حيث تفوق النموذج القائم على الرسم البياني (Pearson = 0.6) على أكثر الأساليب التقليدية في أساليب السيليكو (Discovery Studio Pearson = 0.45).

وأكدت التجارب المعملية الرطبة هذه النتائج. تم تصنيع تسلسلات الأجسام المضادة المصممة بواسطة الذكاء الاصطناعي والتي تتمتع بأعلى قدرات الربط المتوقعة. ومن المشجع أنه لوحظ أن معظم هذه الأجسام المضادة ترتبط وتصل في كثير من الأحيان إلى حالة مفرطة التشبع بتركيزات أعلى في سلالات B.1 وDelta وOmicron SARS-CoV-2.

أظهرت فحوصات الاعتلال الخلوي لفيروس كورونا وجود 10 أجسام مضادة قادرة على تحييد الخلايا المضيفة Vero-E6 المصابة بسلالات دلتا وجسم مضاد واحد قادر على تحييد الخلايا المصابة بسلالات أوميكرون. ومع ذلك، وجدت الدراسة أيضًا أن الارتباط القوي في فحوصات ELISA لا يتوافق دائمًا مع القدرة على التعادل في الاختبارات المعتمدة على الخلايا، مما يشير إلى أن تقارب الارتباط وحده لا يضمن التحييد. قد يكون هذا التناقض بسبب الاختلافات في بنية البروتين الشوكي في اللوحة (ELISA) مقارنة بالفيروس الحي، بالإضافة إلى موقع الحاتمة المحدد وتشكل الجسم المضاد.

ومن المهم أن نلاحظ أنه على الرغم من أن هذه النتائج واعدة، إلا أن الدراسة اقتصرت على التجارب في المختبر. لم يتم إجراء أي دراسات فعالية في الجسم الحي (الحيوان أو الإنسان)، وستكون هناك حاجة إلى مزيد من التحقيقات مثل رسم خرائط الحاتمة ودراسات الديناميكيات المطابقة لتصميم الأجسام المضادة والتحقق من صحتها بشكل أكثر دقة.

في حين ركزت الدراسة على تحقيق تحييد واسع النطاق، يعترف المؤلفون بأنه قد يكون هناك مفاضلة بين التفاعل المتبادل الواسع والخصوصية العلاجية، الأمر الذي قد يحد من فائدته في بعض السياقات السريرية.

الاستنتاجات

تسلط الدراسة الحالية الضوء على فوائد استخدام الشبكات العصبية العميقة الخالية من بنية الذكاء الاصطناعي لاكتشاف الأجسام المضادة العلاجية وفحصها. لقد تفوقت هذه النماذج الحسابية بشكل كبير على منصات هيكلية التعلم غير الآلي التقليدية القائمة على البنية من حيث التكلفة والكفاءة والدقة. تتمتع نماذج الذكاء الاصطناعي بميزة إضافية تتمثل في التحسين التكراري للأجسام المضادة المكتشفة في البداية للتعويض عن الطفرات في مسببات الأمراض سريعة التطور.

"نظرًا لأن نهجنا يجمع بين المرونة والإنتاجية العالية بتكاليف حسابية منخفضة، فقد يكون هذا مفيدًا أيضًا للتطبيقات الأخرى للتكنولوجيا."

مصادر: