Учените използват AI, за да изградят устойчиви на мутации антитела за SARS-CoV-2

Учените използват AI, за да изградят устойчиви на мутации антитела за SARS-CoV-2

Учените са използвали AI, за да създадат устойчиви на мутации антитела, които превъзхождат конвенционалния дизайн на лекарства и предлагат мощен нов инструмент срещу бързо развиващи се вируси като SARS-CoV-2.

В скорошно проучване, публикувано в спНаучни докладиИзследователите тестваха и използваха няколко авангардни технологии, включително машинно обучение, моделиране на протеинова структура, обработка на естествения език и моделиране на езика на протеиновата последователност, за да проектират антитела, които могат да неутрализират повече от 1300 щама SARS-COV-2 (включително мутанти). Дизайнът включва 64 ключови мутации в рецепторния свързващ домейн на протеина Spike (RBD) и се фокусира върху този критичен регион за навлизане на вируса. Използваните шаблони на антитела са CR3022, casiirivimab (Regen 10,933) и imdevimab (Regen 10,987), които са известни моноклонални антитела срещу коронавируси.

Резултатите от проучването показват силна реактивност между новите антитела и щамовете SARS-CoV-2, включително Delta (10 антитела) и Omicron (1 антитяло). Трябва да се отбележи, че 14% от първата партида антитела и 40% от втората партида показват „тройно кръстосано свързване“, което означава, че те се свързват с рецепторния свързващ домейн (RBD) на щамове див тип, Delta и Omicron в ELISA анализи. По-специално, настоящият подход беше показан като отнемащ време и по-рентабилен от традиционните подходи, базирани на структура. Той може да революционизира бъдещия дизайн и разработка на лекарства, особено за бързо развиващи се патогени, които изискват чести модификации, за да се отчете тяхната бърза скорост на мутация. Въпреки че проучването демонстрира адаптивност, като реагира на появата на Omicron с втори кръг от дизайн на антитяло, неговата предсказваща способност за изцяло нови и неизвестни бъдещи варианти все още е спекулативна и не е директно демонстрирана.

фон

Тежкият остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), който причини пандемията от COVID-19, остава един от най-тежките в човешката история, отнел повече от 7 милиона живота от откриването му в края на 2019 г. За щастие, наложените от правителството мерки за социално дистанциране, в комбинация с широко разпространени имунизационни интервенции срещу COVID-19, значително ограничиха разпространението на болестта.

За съжаление, SARS-COV-2 е бързо развиваща се фамилия вируси и сега се появиха нови щамове, резистентни на одобрени по-рано терапевтични средства с антитела. Класически пример за това е резистентността, демонстрирана от щамове b.1.427 и b.1.429 към бамланивимаб и етесевимаб поради техните L452R замествания.

Докато се провеждат текущи надпревари за изследване на произхода на нови, все по-устойчиви щамове на SARS-CoV-2, традиционните подходи за откриване на антитела са трудоемки, неефективни и скъпи. Чрез използване на последните изчислителни и технологични постижения в моделите на изкуствен интелект (AI) като графични невронни мрежи (GNN) и базирани на реч мрежи (архитектури за обработка на естествен език), изследователите могат да проектират и екранират по-бързо и по-ефективно от всякога.

Относно изследването

Настоящото проучване има за цел да оцени жизнеспособността на базираните на AI подходи за моделиране на свързване на антитяло-антиген и скрининг за антитела с широкоспектърни кастрирани способности. Той демонстрира приложението на AI модели за бързо откриване на терапевтични средства за противодействие на бъдещи пандемии и подчертава техния потенциал в медицинските области.

„Нашето проучване описва използването на модел на задълбочено обучение за изчислително проектиране на ефективни и широкоспектърни мутации срещу различни щамове на шиповия протеин на вируса и последващите експерименти в мокра лаборатория потвърждават резултатите.“

Проучването разработи няколко вътрешни „AI модели за съзряване на афинитета на антитела“. Тези модели са базирани както на GNN, така и на гласово базирани мрежови архитектури. Архитектурата на GNN специално даде възможност за моделиране на връзките между аминокиселинните остатъци като графики и улавя както локални, така и глобални характеристики на последователността, свързани със свързването на антитяло-антиген. Всички модели бяха обучени с помощта на набори от данни от четири подбрани набора от данни: 1. База данни Skempi, 2. Пространство за наблюдавани антитела, 3. База данни за свързване на антитяло (AB-Bind) и 4. UniProt.

След обучение, точността и производителността на модела бяха оценени с помощта на комбиниран набор от данни от бази данни Skempi и AB-Bind. Точността и скалируемостта бяха оценени с помощта на подхода Leave-5-Out (L5O).

Неутрализиращите антитела CoVID-19 бяха идентифицирани чрез първо съпоставяне на данните от базата данни на GISAID (1300 щама SARS-COV-2), избиране на шаблони в анализи на кръстосано свързване на антитела silico и генериране на библиотеки с мутанти in silico (мутации в шаблона). След това бяха използвани модели на машинно обучение за откриване на антитела с широкоспектърно свързване към няколко от 1300 доставени щама SARS-CoV-2. Тъй като S1 протеинът е от съществено значение за свързването на антиген-антитяло, бяха идентифицирани антитела, устойчиви на мутации във вирусни S1 протеини.

Впоследствие експериментално бяха извършени мокри лабораторни анализи (ензимно-свързани имуносорбентни анализи [ELISA] и анализи за цитотоксичност на коронавирус) за валидиране на изчислителните констатации. След появата на Omicron, изследователите проведоха втори кръг от изчислителен дизайн на антитела, за да подобрят афинитета на антитялото конкретно срещу Omicron, демонстрирайки реактивната адаптивност на техния подход към нововъзникващите варианти.

Селекция на последователност на кръстосано свързване на SARS-COV-2 и лечение на данни за мутация на вируса. Стъпка 2: Базирано на AI предсказване на свързване на антитяло и селекция на свързване на кръстосани варианти за потенциални кандидат последователности за бъдещи варианти. Стъпка 3: Измерете способността за свързване на антитялото с помощта на анализ, базиран на ELISA; и измерване на неутрализационния капацитет на антитялото, като се използват анализи за неутрализация и цитопатичен ефект (CPE).

Резултати от изследването

Оценките на точността на модела (извършени с помощта на коефициенти за класиране на Spearman) разкриха, че моделът, базиран на графики, превъзхожда базираните на език подходи. Забележително е, че както графичните, така и езиковите модели съответстват или надминават текущия комерсиален (без машинно обучение) структурно-базиран подход Discovery Studio.

„За разлика от Discovery Studio, което използва физически модел, получен от първична, вторична и третична протеинова структура, за да изчисли афинитета на свързване, нашият модел научава картографирането между последователността на антитялото и афинитета на свързване от голямо количество експериментални данни.“

Ползите от резултатите от невронни мрежи се разширяват допълнително, като базираният на графика модел (Pearson = 0,6) превъзхожда най-конвенционалните in silico подходи (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Експериментите в мокри лаборатории потвърдиха тези резултати. Синтезирани са конструираните от AI последователности на антитела с най-високи прогнозирани способности за свързване. Обнадеждаващо е, че повечето от тези антитела се наблюдават да се свързват и често достигат свръхнаситено състояние при по-високи концентрации на B.1, Delta и Omicron SARS-CoV-2 щамове.

Цитопатичните анализи на коронавирус показаха 10 антитела, способни да неутрализират клетки гостоприемници Vero-E6, заразени с щамове Delta, и едно антитяло, способно да неутрализира клетки, заразени с щамове Omicron. Проучването обаче установи също, че силното свързване в ELISA анализите не винаги съответства на неутрализиращата способност в клетъчно базираните анализи, което показва, че афинитетът на свързване сам по себе си не гарантира неутрализация. Това несъответствие може да се дължи на разлики в структурата на шиповия протеин в плаката (ELISA) в сравнение с живия вирус, както и на специфичното местоположение на епитопа и конформацията на антитялото.

Важно е да се отбележи, че докато тези резултати са обещаващи, проучването е ограничено до in vitro експерименти. Не са провеждани проучвания за ефикасност in vivo (при животни или хора) и ще са необходими допълнителни изследвания като картографиране на епитопи и изследвания на конформационната динамика за по-прецизен дизайн и валидиране на антитела.

Докато проучването се фокусира върху постигането на широка неутрализация, авторите признават, че може да има компромис между широка кръстосана реактивност и терапевтична специфичност, което може да ограничи полезността в някои клинични контексти.

Изводи

Настоящото проучване подчертава предимствата от използването на дълбоки невронни мрежи без структура на ИИ за откриване и скрининг на терапевтични антитела. Тези изчислителни модели значително превъзхождаха традиционните структурни платформи за структуриране без машинно обучение по отношение на цена, ефективност и точност. AI моделите имат допълнителното предимство на итеративно подобряване на първоначално откритите антитела, за да компенсират мутациите в бързо развиващите се патогени.

„Тъй като нашият подход съчетава гъвкавост и висока производителност при ниски изчислителни разходи, това може да бъде от полза и за други приложения на технологията.“

източници: