Οι επιστήμονες χρησιμοποιούν την τεχνητή νοημοσύνη για να δημιουργήσουν αντισώματα ανθεκτικά στις μεταλλάξεις για τον SARS-CoV-2

Οι επιστήμονες χρησιμοποιούν την τεχνητή νοημοσύνη για να δημιουργήσουν αντισώματα ανθεκτικά στις μεταλλάξεις για τον SARS-CoV-2

Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν την τεχνητή νοημοσύνη για να δημιουργήσουν αντισώματα ανθεκτικά στις μεταλλάξεις που ξεπέρασαν τον συμβατικό σχεδιασμό φαρμάκων και προσφέρουν ένα ισχυρό νέο εργαλείο κατά των ταχέως εξελισσόμενων ιών όπως ο SARS-CoV-2.

Σε πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικόΕπιστημονικές αναφορέςΟι ερευνητές δοκίμασαν και χρησιμοποίησαν αρκετές τεχνολογίες αιχμής, όπως μηχανική μάθηση, μοντελοποίηση δομής πρωτεϊνών, επεξεργασία φυσικής γλώσσας και μοντελοποίηση γλώσσας αλληλουχίας πρωτεΐνης, για να σχεδιάσουν αντισώματα που μπορούν να εξουδετερώσουν περισσότερα από 1.300 στελέχη SARS-COV-2 (συμπεριλαμβανομένων μεταλλαγμένων). Ο σχεδιασμός περιελάμβανε 64 βασικές μεταλλάξεις στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα της πρωτεΐνης Spike (RBD) και εστίασε σε αυτή την κρίσιμη περιοχή για την είσοδο του ιού. Τα πρότυπα αντισωμάτων που χρησιμοποιήθηκαν ήταν CR3022, casiirivimab (Regen 10,933) και imdevimab (Regen 10,987), τα οποία είναι γνωστά μονοκλωνικά αντισώματα κατά των κοροναϊών.

Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ισχυρή αντιδραστικότητα μεταξύ των νέων αντισωμάτων και των στελεχών SARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένων των Delta (10 αντισώματα) και Omicron (1 αντίσωμα). Συγκεκριμένα, το 14% της πρώτης παρτίδας αντισωμάτων και το 40% της δεύτερης παρτίδας εμφάνισαν «τριπλή διασταυρούμενη δέσμευση», που σημαίνει ότι δεσμεύτηκαν στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα (RBD) των στελεχών άγριου τύπου, Delta και Omicron σε προσδιορισμούς ELISA. Ειδικότερα, η παρούσα προσέγγιση αποδείχθηκε ότι είναι χρονοβόρα και πιο οικονομική από τις παραδοσιακές προσεγγίσεις που βασίζονται στη δομή. Μπορεί να φέρει επανάσταση στο μελλοντικό σχεδιασμό και ανάπτυξη φαρμάκων, ιδιαίτερα για τα ταχέως εξελισσόμενα παθογόνα που απαιτούν συχνές τροποποιήσεις για να εξηγήσουν τα γρήγορα ποσοστά μετάλλαξης τους. Ενώ η μελέτη έδειξε προσαρμοστικότητα ανταποκρινόμενη στην εμφάνιση του Omicron με έναν δεύτερο γύρο σχεδιασμού αντισωμάτων, η προγνωστική του ικανότητα για εντελώς νέες και άγνωστες μελλοντικές παραλλαγές εξακολουθεί να είναι εικαστική και δεν έχει αποδειχθεί άμεσα.

φόντο

Το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) που προκάλεσε την πανδημία COVID-19 παραμένει ένα από τα χειρότερα στην ανθρώπινη ιστορία, στοιχίζοντας πάνω από 7 εκατομμύρια ζωές από την ανακάλυψή του στα τέλη του 2019. Ευτυχώς, μέτρα κοινωνικής αποστασιοποίησης που επιβάλλονται από την κυβέρνηση, σε συνδυασμό με εκτεταμένη παρέμβαση κατά του Covid-19.

Δυστυχώς, ο SARS-COV-2 είναι μια ταχέως εξελισσόμενη οικογένεια ιών και έχουν πλέον εμφανιστεί νέα στελέχη ανθεκτικά σε προηγουμένως εγκεκριμένα θεραπευτικά αντισώματα. Ένα κλασικό παράδειγμα αυτού είναι η αντοχή που επιδεικνύεται από τα στελέχη b.1.427 και b.1.429 στο bamlanivimab και το etesevimab λόγω των αντικαταστατών τους με L452R.

Ενώ διεξάγονται συνεχείς ερευνητικοί αγώνες για τη διερεύνηση της προέλευσης νέων, ολοένα και πιο ανθεκτικών στελεχών SARS-CoV-2, οι παραδοσιακές προσεγγίσεις ανακάλυψης αντισωμάτων είναι εντατικής εργασίας, αναποτελεσματικές και δαπανηρές. Αξιοποιώντας τις πρόσφατες υπολογιστικές και τεχνολογικές προόδους στα μοντέλα τεχνητής νοημοσύνης (AI), όπως τα νευρωνικά δίκτυα γραφικών (GNN) και τα δίκτυα που βασίζονται σε ομιλία (αρχιτεκτονικές επεξεργασίας φυσικής γλώσσας), οι ερευνητές μπορούν να σχεδιάσουν και να ελέγξουν πιο γρήγορα και πιο αποτελεσματικά από ποτέ.

Σχετικά με τη μελέτη

Η παρούσα μελέτη στοχεύει να αξιολογήσει τη βιωσιμότητα προσεγγίσεων που βασίζονται στο AI για τη μοντελοποίηση της δέσμευσης αντισώματος-αντιγόνου και τον έλεγχο για αντισώματα με δυνατότητες ευρέως φάσματος ουδετέρων. Επιδεικνύει την εφαρμογή μοντέλων τεχνητής νοημοσύνης στην ταχεία ανακάλυψη θεραπευτικών μεθόδων για την αντιμετώπιση μελλοντικών πανδημιών και την ανάδειξη των δυνατοτήτων τους σε όλους τους ιατρικούς τομείς.

«Η μελέτη μας περιγράφει τη χρήση ενός μοντέλου βαθιάς μάθησης για τον υπολογιστικό σχεδιασμό αποτελεσματικών και ευρέος φάσματος μεταλλάξεων έναντι διαφορετικών στελεχών της πρωτεΐνης ακίδας του ιού και ο επακόλουθος πειραματισμός σε υγρό εργαστήριο επιβεβαιώνει τα αποτελέσματα».

Η μελέτη ανέπτυξε αρκετά εσωτερικά «μοντέλα τεχνητής νοημοσύνης ωρίμανσης συγγένειας αντισωμάτων». Αυτά τα μοντέλα βασίστηκαν σε αρχιτεκτονικές δικτύου GNN και φωνής. Η αρχιτεκτονική GNN επέτρεψε ειδικά τη μοντελοποίηση των σχέσεων μεταξύ των υπολειμμάτων αμινοξέων ως γραφήματα και καταγράφει τόσο τοπικά όσο και καθολικά χαρακτηριστικά αλληλουχίας που σχετίζονται με τη δέσμευση αντισώματος-αντιγόνου. Όλα τα μοντέλα εκπαιδεύτηκαν χρησιμοποιώντας σύνολα δεδομένων από τέσσερα επιμελημένα σύνολα δεδομένων: 1. βάση δεδομένων Skempi, 2. Παρατηρημένος χώρος αντισωμάτων, 3. βάση δεδομένων Antibody-Bind (AB-Bind) και 4. UniProt.

Μετά την εκπαίδευση, η ακρίβεια και η απόδοση του μοντέλου αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμένο σύνολο δεδομένων από βάσεις δεδομένων Skempi και AB-Bind. Η ακρίβεια και η επεκτασιμότητα αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση Leave-5-Out (L5O).

Τα εξουδετερωτικά αντισώματα του CoVID-19 ταυτοποιήθηκαν πρώτα με τη συλλογή δεδομένων βάσης δεδομένων GISAID (1300 στελέχη SARS-COV-2), την επιλογή προτύπων σε δοκιμές αντισωμάτων διασταυρούμενης δέσμευσης πυριτίου και τη δημιουργία βιβλιοθηκών μεταλλαγμένων πυριτίου (μεταλλάξεις στο πρότυπο). Στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα μηχανικής μάθησης για την ανακάλυψη αντισωμάτων με ευρέως φάσματος σύνδεση σε αρκετά από τα 1.300 στελέχη SARS-CoV-2 που παραδόθηκαν. Επειδή η πρωτεΐνη S1 είναι απαραίτητη για τη δέσμευση αντιγόνου-αντισώματος, ταυτοποιήθηκαν αντισώματα ανθεκτικά σε μεταλλάξεις στις ιικές πρωτεΐνες S1.

Υγρές εργαστηριακές δοκιμασίες (δοκιμές ανοσοπροσροφητικού ενζύμου [ELISAs] και δοκιμασίες κυτταροτοξικότητας κορωνοϊού) πραγματοποιήθηκαν στη συνέχεια πειραματικά για την επικύρωση των υπολογιστικών ευρημάτων. Μετά την εμφάνιση του Omicron, οι ερευνητές διεξήγαγαν έναν δεύτερο γύρο υπολογιστικού σχεδιασμού αντισωμάτων για να βελτιώσουν τη συγγένεια αντισωμάτων ειδικά έναντι του Omicron, αποδεικνύοντας την αντιδραστική προσαρμοστικότητα της προσέγγισής τους στις αναδυόμενες παραλλαγές.

Επιλογή αλληλουχίας διασταυρούμενης δέσμευσης SARS-COV-2 και επεξεργασία δεδομένων μετάλλαξης ιού. Βήμα 2: Πρόβλεψη δέσμευσης αντισωμάτων με βάση την ΑΙ και επιλογή δέσμευσης διασταυρούμενης παραλλαγής για πιθανές υποψήφιες αλληλουχίες για μελλοντικές παραλλαγές. Βήμα 3: Μετρήστε την ικανότητα δέσμευσης του αντισώματος χρησιμοποιώντας μια ανάλυση που βασίζεται σε ELISA. και μέτρηση της ικανότητας εξουδετέρωσης του αντισώματος χρησιμοποιώντας δοκιμασίες εξουδετέρωσης και κυτταροπαθητικού αποτελέσματος (CPE).

Αποτελέσματα μελέτης

Οι αξιολογήσεις ακρίβειας του μοντέλου (που πραγματοποιήθηκαν με χρήση συντελεστών κατάταξης Spearman) αποκάλυψαν ότι το μοντέλο που βασίζεται σε γράφημα υπερέχει των προσεγγίσεων που βασίζονται στη γλώσσα. Είναι αξιοσημείωτο ότι τόσο τα γραφικά όσο και τα μοντέλα που βασίζονται σε γλώσσα ταιριάζουν ή υπερβαίνουν την τρέχουσα εμπορική (μη μηχανική εκμάθηση) προσέγγιση που βασίζεται στη δομή του Discovery Studio.

«Σε αντίθεση με το Discovery Studio, το οποίο χρησιμοποιεί ένα φυσικό μοντέλο που προέρχεται από πρωτογενή, δευτερογενή και τριτογενή πρωτεϊνική δομή για τον υπολογισμό της συγγένειας δέσμευσης, το μοντέλο μας μαθαίνει τη χαρτογράφηση μεταξύ της αλληλουχίας αντισωμάτων και της συγγένειας δέσμευσης από μεγάλο αριθμό πειραματικών δεδομένων».

Τα πλεονεκτήματα των αποτελεσμάτων νευρωνικών δικτύων επεκτάθηκαν περαιτέρω, με το μοντέλο που βασίζεται σε γραφήματα (Pearson = 0,6) να ξεπερνά τις πιο συμβατικές προσεγγίσεις σε silico (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Τα πειράματα υγρού εργαστηρίου επιβεβαίωσαν αυτά τα αποτελέσματα. Συντέθηκαν οι σχεδιασμένες με ΑΙ αλληλουχίες αντισωμάτων με τις υψηλότερες προβλεπόμενες ικανότητες δέσμευσης. Ενθαρρυντικά, παρατηρήθηκε ότι τα περισσότερα από αυτά τα αντισώματα δεσμεύονται και συχνά φτάνουν σε υπερκορεσμένη κατάσταση σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στα στελέχη B.1, Delta και Omicron SARS-CoV-2.

Οι κυτταροπαθητικές αναλύσεις κοροναϊού έδειξαν 10 αντισώματα ικανά να εξουδετερώνουν κύτταρα ξενιστές Vero-E6 μολυσμένα με στελέχη Delta και ένα αντίσωμα ικανό να εξουδετερώνει κύτταρα μολυσμένα με στελέχη Omicron. Ωστόσο, η μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι η ισχυρή δέσμευση σε προσδιορισμούς ELISA δεν αντιστοιχούσε πάντα στην ικανότητα εξουδετέρωσης σε προσδιορισμούς με βάση τα κύτταρα, υποδεικνύοντας ότι η συγγένεια δέσμευσης από μόνη της δεν εγγυάται εξουδετέρωση. Αυτή η απόκλιση μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στη δομή της πρωτεΐνης ακίδας στην πλάκα (ELISA) σε σύγκριση με τον ζωντανό ιό, καθώς και στη συγκεκριμένη θέση επιτόπου και τη διαμόρφωση αντισωμάτων.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ενώ αυτά τα αποτελέσματα είναι πολλά υποσχόμενα, η μελέτη περιορίστηκε σε πειράματα in vitro. Δεν έχουν διεξαχθεί in vivo μελέτες αποτελεσματικότητας (σε ζώα ή ανθρώπους) και θα απαιτηθούν περαιτέρω έρευνες, όπως μελέτες χαρτογράφησης επιτόπων και δυναμικής διαμόρφωσης για πιο ακριβή σχεδιασμό και επικύρωση αντισωμάτων.

Ενώ η μελέτη επικεντρώθηκε στην επίτευξη ευρείας εξουδετέρωσης, οι συγγραφείς αναγνωρίζουν ότι μπορεί να υπάρξει αντιστάθμιση μεταξύ της ευρείας διασταυρούμενης αντιδραστικότητας και της θεραπευτικής εξειδίκευσης, η οποία θα μπορούσε να περιορίσει τη χρησιμότητα σε ορισμένα κλινικά πλαίσια.

συμπεράσματα

Η παρούσα μελέτη υπογραμμίζει τα οφέλη από τη χρήση βαθιών νευρωνικών δικτύων χωρίς δομή AI για την ανακάλυψη και τον έλεγχο θεραπευτικών αντισωμάτων. Αυτά τα υπολογιστικά μοντέλα ξεπέρασαν σημαντικά τις παραδοσιακές πλατφόρμες δομών μη μηχανικής μάθησης που βασίζονται στη δομή όσον αφορά το κόστος, την αποτελεσματικότητα και την ακρίβεια. Τα μοντέλα τεχνητής νοημοσύνης έχουν το πρόσθετο πλεονέκτημα της επαναληπτικής βελτίωσης των αντισωμάτων που ανακαλύφθηκαν αρχικά για να αντισταθμίσουν τις μεταλλάξεις σε ταχέως εξελισσόμενα παθογόνα.

"Επειδή η προσέγγισή μας συνδυάζει ευελιξία και υψηλή απόδοση με χαμηλό υπολογιστικό κόστος, αυτό μπορεί επίσης να είναι επωφελές για άλλες εφαρμογές της τεχνολογίας."

Πηγές: