Los científicos están utilizando IA para crear anticuerpos a prueba de mutaciones contra el SARS-CoV-2

Los científicos están utilizando IA para crear anticuerpos a prueba de mutaciones contra el SARS-CoV-2

Los científicos utilizaron la IA para crear anticuerpos resistentes a las mutaciones que superaron el diseño de fármacos convencionales y ofrecen una nueva y poderosa herramienta contra virus que evolucionan rápidamente como el SARS-CoV-2.

En un estudio reciente publicado en la revistaInformes científicosLos investigadores probaron y utilizaron varias tecnologías de vanguardia, incluido el aprendizaje automático, el modelado de estructuras de proteínas, el procesamiento del lenguaje natural y el modelado del lenguaje de secuencias de proteínas, para diseñar anticuerpos que puedan neutralizar más de 1.300 cepas de SARS-COV-2 (incluidas las mutantes). El diseño incluyó 64 mutaciones clave en el dominio de unión al receptor de la proteína de pico (RBD) y se centró en esta región crítica para la entrada viral. Las plantillas de anticuerpos utilizadas fueron CR3022, casiirivimab (Regen 10,933) e imdevimab (Regen 10,987), que son anticuerpos monoclonales conocidos contra los coronavirus.

Los resultados del estudio mostraron una fuerte reactividad entre los nuevos anticuerpos y las cepas de SARS-CoV-2, incluidas Delta (10 anticuerpos) y Omicron (1 anticuerpo). En particular, el 14 % del primer lote de anticuerpos y el 40 % del segundo lote mostraron una “triple unión cruzada”, lo que significa que se unieron al dominio de unión al receptor (RBD) de las cepas de tipo salvaje, Delta y Omicron en ensayos ELISA. En particular, se demostró que el enfoque actual consume mucho tiempo y es más rentable que los enfoques tradicionales basados ​​en estructuras. Puede revolucionar el diseño y desarrollo de fármacos futuros, particularmente para patógenos de rápida evolución que requieren modificaciones frecuentes para dar cuenta de sus rápidas tasas de mutación. Si bien el estudio demostró adaptabilidad al responder a la aparición de Omicron con una segunda ronda de diseño de anticuerpos, su capacidad predictiva para variantes futuras completamente nuevas y desconocidas sigue siendo especulativa y no se ha demostrado directamente.

fondo

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que causó la pandemia de COVID-19 sigue siendo uno de los peores en la historia de la humanidad y se ha cobrado más de 7 millones de vidas desde su descubrimiento a finales de 2019. Afortunadamente, las medidas de distanciamiento social impuestas por el gobierno, en combinación con intervenciones generalizadas de inmunización contra el COVID-19, frenaron sustancialmente la propagación de la enfermedad.

Desafortunadamente, el SARS-COV-2 es una familia de virus que evoluciona rápidamente y ahora han surgido nuevas cepas resistentes a terapias de anticuerpos previamente aprobadas. Un ejemplo clásico de esto es la resistencia demostrada por las cepas b.1.427 y b.1.429 a bamlanivimab y etesevimab debido a sus sustituciones L452R.

Si bien se están llevando a cabo carreras de investigación para investigar los orígenes de nuevas cepas de SARS-CoV-2 cada vez más resistentes, los enfoques tradicionales de descubrimiento de anticuerpos requieren mucha mano de obra, son ineficientes y costosos. Aprovechando los recientes avances computacionales y tecnológicos en modelos de inteligencia artificial (IA), como las redes neuronales gráficas (GNN) y las redes basadas en el habla (arquitecturas de procesamiento del lenguaje natural), los investigadores pueden diseñar y examinar de manera más rápida y eficiente que nunca.

Sobre el estudio

El presente estudio tiene como objetivo evaluar la viabilidad de enfoques basados ​​en IA para modelar la unión anticuerpo-antígeno y detectar anticuerpos con capacidades neutralizadoras de amplio espectro. Demuestra la aplicación de modelos de IA en el descubrimiento rápido de terapias para contrarrestar futuras pandemias y resaltar su potencial en todos los campos médicos.

"Nuestro estudio describe el uso de un modelo de aprendizaje profundo para diseñar computacionalmente mutaciones efectivas y de amplio espectro contra diferentes cepas de la proteína de pico del virus, y la experimentación posterior en laboratorio húmedo confirma los resultados".

El estudio desarrolló varios "modelos de IA de maduración de afinidad de anticuerpos" internos. Estos modelos se basaron tanto en arquitecturas de red GNN como basadas en voz. La arquitectura GNN permitió específicamente modelar las relaciones entre los residuos de aminoácidos como gráficos y captura características de secuencia tanto locales como globales relevantes para la unión anticuerpo-antígeno. Todos los modelos se entrenaron utilizando conjuntos de datos de cuatro conjuntos de datos seleccionados: 1. Base de datos Skempi, 2. Espacio de anticuerpos observado, 3. Base de datos Antibody-Bind (AB-Bind) y 4. UniProt.

Después del entrenamiento, se evaluaron la precisión y el rendimiento del modelo utilizando un conjunto de datos combinado de las bases de datos Skempi y AB-Bind. La precisión y la escalabilidad se evaluaron mediante un enfoque Leave-5-Out (L5O).

Los anticuerpos neutralizantes de CoVID-19 se identificaron recopilando primero los datos de la base de datos GISAID (1300 cepas de SARS-COV-2), seleccionando plantillas en ensayos de anticuerpos de unión cruzada silico y generando bibliotecas de mutantes in silico (mutaciones en la plantilla). Luego se utilizaron modelos de aprendizaje automático para descubrir anticuerpos con unión de amplio espectro a varias de las 1.300 cepas de SARS-CoV-2 administradas. Debido a que la proteína S1 es esencial para la unión antígeno-anticuerpo, se identificaron anticuerpos resistentes a mutaciones en las proteínas virales S1.

Posteriormente se realizaron experimentalmente ensayos de laboratorio húmedo (ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas [ELISA] y ensayos de citotoxicidad del coronavirus) para validar los hallazgos computacionales. Tras la aparición de Omicron, los investigadores llevaron a cabo una segunda ronda de diseño computacional de anticuerpos para mejorar la afinidad de los anticuerpos específicamente contra Omicron, demostrando la adaptabilidad reactiva de su enfoque a las variantes emergentes.

Selección de secuencias de unión cruzada de SARS-COV-2 y curación de datos de mutaciones de virus. Paso 2: Predicción de unión de anticuerpos basada en IA y selección de unión de variantes cruzadas para posibles secuencias candidatas para futuras variantes. Paso 3: Mida la capacidad de unión del anticuerpo utilizando un ensayo basado en ELISA; y medir la capacidad de neutralización del anticuerpo usando ensayos de neutralización y efecto citopático (CPE).

Resultados del estudio

Las evaluaciones de precisión del modelo (realizadas utilizando coeficientes de clasificación de Spearman) revelaron que el modelo basado en gráficos supera a los enfoques basados ​​en el lenguaje. Sorprendentemente, tanto los modelos gráficos como los basados ​​en lenguaje igualaron o superaron el enfoque comercial actual basado en estructuras (sin aprendizaje automático) de Discovery Studio.

"A diferencia de Discovery Studio, que utiliza un modelo físico derivado de la estructura de proteínas primarias, secundarias y terciarias para calcular la afinidad de unión, nuestro modelo aprende el mapeo entre la secuencia de anticuerpos y la afinidad de unión a partir de una gran cantidad de datos experimentales".

Los beneficios de los resultados de las redes neuronales se extendieron aún más: el modelo basado en gráficos (Pearson = 0,6) superó a los enfoques in silico más convencionales (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Los experimentos de laboratorio húmedo confirmaron estos resultados. Se sintetizaron las secuencias de anticuerpos diseñadas por IA con las mayores capacidades de unión previstas. Es alentador que se observara que la mayoría de estos anticuerpos se unían y con frecuencia alcanzaban un estado sobresaturado en concentraciones más altas en las cepas B.1, Delta y Omicron SARS-CoV-2.

Los ensayos citopáticos del coronavirus mostraron 10 anticuerpos capaces de neutralizar las células huésped Vero-E6 infectadas con cepas Delta y un anticuerpo capaz de neutralizar células infectadas con cepas Omicron. Sin embargo, el estudio también encontró que una fuerte unión en los ensayos ELISA no siempre correspondía a la capacidad de neutralización en los ensayos celulares, lo que indica que la afinidad de unión por sí sola no garantiza la neutralización. Esta discrepancia puede deberse a diferencias en la estructura de la proteína de pico en la placa (ELISA) en comparación con el virus vivo, así como a la ubicación específica del epítopo y la conformación del anticuerpo.

Es importante señalar que, si bien estos resultados son prometedores, el estudio se limitó a experimentos in vitro. No se han realizado estudios de eficacia in vivo (animales o humanos) y se necesitarán más investigaciones, como mapeo de epítopos y estudios de dinámica conformacional, para un diseño y validación de anticuerpos más precisos.

Si bien el estudio se centró en lograr una neutralización amplia, los autores reconocen que puede haber un equilibrio entre una reactividad cruzada amplia y una especificidad terapéutica, lo que podría limitar la utilidad en algunos contextos clínicos.

Conclusiones

El presente estudio destaca los beneficios de utilizar redes neuronales profundas sin estructura de IA para descubrir y detectar anticuerpos terapéuticos. Estos modelos computacionales superaron significativamente a las plataformas tradicionales basadas en estructuras sin aprendizaje automático en términos de costo, eficiencia y precisión. Los modelos de IA tienen la ventaja adicional de mejorar de forma iterativa los anticuerpos descubiertos inicialmente para compensar las mutaciones en patógenos que evolucionan rápidamente.

"Debido a que nuestro enfoque combina flexibilidad y alto rendimiento con bajos costos computacionales, esto también puede ser beneficioso para otras aplicaciones de la tecnología".

Fuentes: