Teadlased kasutavad tehisintellekti, et luua SARS-CoV-2 mutatsioonikindlaid antikehi

Teadlased kasutavad tehisintellekti, et luua SARS-CoV-2 mutatsioonikindlaid antikehi

Teadlased kasutasid tehisintellekti, et luua mutatsiooniresistentseid antikehi, mis ületasid tavapärase ravimidisaini ja pakuvad võimsat uut vahendit kiiresti arenevate viiruste nagu SARS-CoV-2 vastu.

Hiljutises ajakirjas avaldatud uuringusTeaduslikud aruandedUurijad katsetasid ja kasutasid mitmeid tipptasemel tehnoloogiaid, sealhulgas masinõpet, valgu struktuuri modelleerimist, loomuliku keele töötlemist ja valgujärjestuse keele modelleerimist, et kujundada antikehi, mis suudavad neutraliseerida rohkem kui 1300 SARS-COV-2 tüve (sealhulgas mutandid). Disain hõlmas 64 võtmemutatsiooni Spike valgu (RBD) retseptorit siduvas domeenis ja keskendus sellele viiruse sisenemise kriitilisele piirkonnale. Kasutatud antikehamatriitsed olid CR3022, kasiirivimab (Regen 10 933) ja imdevimab (Regen 10 987), mis on tuntud koronaviiruste vastased monoklonaalsed antikehad.

Uuringutulemused näitasid tugevat reaktiivsust uute antikehade ja SARS-CoV-2 tüvede, sealhulgas Delta (10 antikeha) ja Omicroni (1 antikeha) vahel. Märkimisväärne on see, et 14% antikehade esimesest partiist ja 40% teisest partiist näitasid "kolmekordset ristsidumist", mis tähendab, et need seondusid ELISA testides metsiktüüpi, Delta ja Omicroni tüvede retseptoriga seondumisdomeeniga (RBD). Eelkõige osutus käesolev lähenemisviis aeganõudvaks ja kulutõhusamaks kui traditsioonilised struktuuripõhised lähenemisviisid. See võib muuta tulevase ravimite väljatöötamise ja arendamise, eriti kiiresti arenevate patogeenide puhul, mis vajavad sagedasi modifikatsioone, et võtta arvesse nende kiiret mutatsioonimäära. Kuigi uuring näitas kohanemisvõimet, reageerides Omicroni tekkele antikehade disaini teise vooruga, on selle ennustamisvõime täiesti uute ja tundmatute tulevaste variantide puhul endiselt spekulatiivne ja seda pole otseselt tõestatud.

taustal

COVID-19 pandeemia põhjustanud raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) on endiselt üks hullemaid inimkonna ajaloos, nõudes pärast selle avastamist 2019. aasta lõpus enam kui 7 miljonit inimelu. Õnneks levisid valitsuse jõustatud sotsiaalsed distantseerimismeetmed koos laialdaste COVID-19-vastaste ja ulatuslike immuniseerimismeetmetega.

Kahjuks on SARS-COV-2 kiiresti arenev viiruste perekond ja nüüd on tekkinud uued tüved, mis on resistentsed varem heakskiidetud antikehade suhtes. Selle klassikaline näide on tüvede b.1.427 ja b.1.429 resistentsus bamlanivimabi ja etesevimabi suhtes nende L452R asenduste tõttu.

Samal ajal kui käimas on uudsete, üha resistentsemate SARS-CoV-2 tüvede päritolu uurimine, on traditsioonilised antikehade avastamise meetodid töömahukad, ebaefektiivsed ja kallid. Kasutades hiljutisi arvutuslikke ja tehnoloogilisi edusamme tehisintellekti (AI) mudelites, nagu graafilised närvivõrgud (GNN) ja kõnepõhised võrgud (loomuliku keele töötlemise arhitektuurid), saavad teadlased kavandada ja sõeluda kiiremini ja tõhusamalt kui kunagi varem.

Uuringu kohta

Käesoleva uuringu eesmärk on hinnata AI-põhiste lähenemisviiside elujõulisust antikeha-antigeeni sidumise modelleerimiseks ja laia spektriga neutraalsete võimetega antikehade skriinimiseks. See demonstreerib tehisintellekti mudelite rakendamist ravimite kiirel avastamisel tulevaste pandeemiate vastu võitlemiseks ja nende potentsiaali esiletõstmiseks erinevates meditsiinivaldkondades.

"Meie uuring kirjeldab sügava õppimismudeli kasutamist tõhusate ja laia spektriga mutatsioonide arvutuslikuks kavandamiseks viiruse spikevalgu erinevate tüvede vastu ning sellele järgnev märglabori katsetus kinnitab tulemusi."

Uuringu käigus töötati välja mitu ettevõttesisest "antikehade afiinsuse küpsemise AI mudelit". Need mudelid põhinesid nii GNN-il kui ka häälepõhisel võrguarhitektuuril. GNN-i arhitektuur võimaldas spetsiifiliselt modelleerida aminohappejääkide vahelisi suhteid graafikutena ja fikseerib nii lokaalse kui ka globaalse järjestuse tunnused, mis on olulised antikeha-antigeeni sidumise jaoks. Kõiki mudeleid koolitati nelja kureeritud andmekogumi andmekogumite abil: 1. Skempi andmebaas, 2. Vaadeldud antikehade ruum, 3. Antikehasidumise andmebaas (AB-Bind) ja 4. UniProt.

Pärast koolitust hinnati mudeli täpsust ja jõudlust, kasutades Skempi ja AB-Bindi andmebaaside kombineeritud andmekogumit. Täpsust ja mastaapsust hinnati Leave-5-Out (L5O) lähenemisviisi abil.

CoVID-19 neutraliseerivad antikehad tuvastati esmalt GISAIDi andmebaasi andmete (1300 SARS-COV-2 tüve) kõrvutamise teel, valides in silico ristsiduvate antikehade testide malle ja genereerides in silico mutantide raamatukogusid (mutatsioonid mallis). Seejärel kasutati masinõppe mudeleid, et avastada laia spektriga antikehi, mis seostuvad mitmega 1300 tarnitud SARS-CoV-2 tüvest. Kuna S1 valk on antigeeni ja antikeha sidumiseks hädavajalik, tuvastati viiruse S1 valkude mutatsioonide suhtes resistentsed antikehad.

Seejärel viidi arvutuslike leidude kinnitamiseks eksperimentaalselt läbi märg laboratoorsed testid (ensüümiga seotud immunosorbentanalüüsid [ELISA-d] ja koronaviiruse tsütotoksilisuse analüüsid). Pärast Omicroni ilmumist viisid teadlased läbi teise arvutusliku antikehade disaini vooru, et parandada antikehade afiinsust spetsiifiliselt Omicroni vastu, näidates nende lähenemise reaktiivset kohanemisvõimet tekkivate variantidega.

SARS-COV-2 ristsiduvate järjestuste valik ja viiruse mutatsioonide andmete kureerimine. 2. etapp: AI-põhine antikehade sidumise ennustamine ja tulevaste variantide potentsiaalsete kandidaatjärjestuste ristvariantide sidumine. 3. etapp: antikeha sidumisvõime mõõtmine ELISA-põhise analüüsi abil; ja antikeha neutraliseerimisvõime mõõtmine, kasutades neutraliseerimis- ja tsütopaatilise toime teste (CPE).

Uuringu tulemused

Mudeli täpsuse hindamised (viidud läbi Spearmani järjestuskordajate abil) näitasid, et graafikupõhine mudel ületab keelepõhiseid lähenemisviise. Tähelepanuväärselt sobisid nii graafilised kui ka keelepõhised mudelid praegusele kommertslikule (mitte masinõppe) struktuuripõhisele lähenemisviisile Discovery Studio või ületasid seda.

"Erinevalt Discovery Studiost, mis kasutab seondumisafiinsuse arvutamiseks primaarsest, sekundaarsest ja tertsiaarsest valgu struktuurist tuletatud füüsilist mudelit, õpib meie mudel suure hulga eksperimentaalsete andmete põhjal antikehajärjestuse ja seondumisafiinsuse kaardistamise."

Närvivõrgu tulemuste eelised laienesid veelgi, graafikupõhine mudel (Pearson = 0,6) ületas kõige tavapärasemaid in silico lähenemisviise (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Märglabori katsed kinnitasid neid tulemusi. Sünteesiti AI-ga loodud antikehajärjestused, millel on kõrgeim ennustatud seondumisvõime. Julgustavalt täheldati, et enamik neist antikehadest seondub B.1, Delta ja Omicron SARS-CoV-2 tüvedega ja saavutab sageli üleküllastunud oleku kõrgemate kontsentratsioonide korral.

Koronaviiruse tsütopaatilised testid näitasid 10 antikeha, mis olid võimelised neutraliseerima Delta tüvedega nakatunud Vero-E6 peremeesrakke, ja ühte antikeha, mis oli võimeline neutraliseerima Omicroni tüvedega nakatunud rakke. Kuid uuringus leiti ka, et tugev seondumine ELISA testides ei vastanud alati rakupõhiste analüüside neutraliseerimisvõimele, mis näitab, et sidumisafiinsus üksi ei taga neutraliseerimist. See lahknevus võib olla tingitud erinevustest plaadi spike-valgu struktuuris (ELISA) võrreldes elusviirusega, samuti spetsiifilisest epitoobi asukohast ja antikeha konformatsioonist.

Oluline on märkida, et kuigi need tulemused on paljulubavad, piirdus uuring in vitro katsetega. In vivo (loomadel või inimestel) efektiivsusuuringuid ei ole läbi viidud ning antikehade täpsemaks kujundamiseks ja valideerimiseks on vaja täiendavaid uuringuid, nagu epitoobi kaardistamine ja konformatsioonidünaamika uuringud.

Kuigi uuring keskendus laiaulatusliku neutraliseerimise saavutamisele, tunnistavad autorid, et laialdase ristreaktiivsuse ja terapeutilise spetsiifilisuse vahel võib olla kompromiss, mis võib piirata kasulikkust mõnes kliinilises kontekstis.

Järeldused

Käesolev uuring toob esile AI struktuurivabade sügavate närvivõrkude kasutamise eelised terapeutiliste antikehade avastamiseks ja skriinimiseks. Need arvutusmudelid ületasid kulude, tõhususe ja täpsuse poolest märkimisväärselt traditsioonilisi struktuuripõhiseid mitte-masinõppe struktuuriplatvorme. AI mudelite lisaeelis on algselt avastatud antikehade iteratiivne täiustamine, et kompenseerida mutatsioone kiiresti arenevates patogeenides.

"Kuna meie lähenemisviis ühendab paindlikkuse ja suure läbilaskevõime madalate arvutuskuludega, võib see olla kasulik ka tehnoloogia muude rakenduste jaoks."

Allikad: