Tutkijat käyttävät tekoälyä mutaatiosuojattujen vasta-aineiden rakentamiseen SARS-CoV-2:ta vastaan

Tutkijat käyttävät tekoälyä mutaatiosuojattujen vasta-aineiden rakentamiseen SARS-CoV-2:ta vastaan

Tiedemiehet käyttivät tekoälyä luodakseen mutaatioresistenttejä vasta-aineita, jotka ylittivät tavanomaisen lääkesuunnittelun ja tarjoavat tehokkaan uuden työkalun nopeasti kehittyviä viruksia, kuten SARS-CoV-2:ta, vastaan.

Tuoreessa lehdessä julkaistussa tutkimuksessaTieteelliset raportitTutkijat testasivat ja käyttivät useita huipputeknologioita, mukaan lukien koneoppimista, proteiinien rakenteen mallintamista, luonnollisen kielen prosessointia ja proteiinisekvenssikielimallinnusta, suunnitellakseen vasta-aineita, jotka voivat neutraloida yli 1 300 SARS-COV-2 -kantaa (mukaan lukien mutantit). Suunnittelu sisälsi 64 avainmutaatiota piikkiproteiinin (RBD) reseptoria sitovassa domeenissa ja keskittyi tähän viruksen pääsyn kriittiseen alueeseen. Käytetyt vasta-ainetemplaatit olivat CR3022, kasiirivimabi (Regen 10 933) ja imdevimabi (Regen 10 987), jotka ovat tunnettuja monoklonaalisia vasta-aineita koronaviruksia vastaan.

Tutkimustulokset osoittivat voimakasta reaktiivisuutta uusien vasta-aineiden ja SARS-CoV-2-kantojen välillä, mukaan lukien Delta (10 vasta-ainetta) ja Omicron (1 vasta-aine). Erityisesti 14 % ensimmäisestä vasta-aineerästä ja 40 % toisesta erästä osoitti "kolminkertaista ristisitoutumista", mikä tarkoittaa, että ne sitoutuivat villityypin, Delta- ja Omicron-kantojen reseptoria sitovaan domeeniin (RBD) ELISA-määrityksissä. Erityisesti nykyinen lähestymistapa osoittautui aikaa vieväksi ja kustannustehokkaammaksi kuin perinteiset rakennepohjaiset lähestymistavat. Se voi mullistaa tulevaisuuden lääkesuunnittelun ja -kehityksen, erityisesti nopeasti kehittyville patogeeneille, jotka vaativat usein muutoksia nopeiden mutaatioiden huomioon ottamiseksi. Vaikka tutkimus osoitti sopeutumiskykyä vastaamalla Omicronin syntymiseen toisella vasta-ainesuunnittelukierroksella, sen kyky ennustaa täysin uusia ja tuntemattomia tulevaisuuden variantteja on edelleen spekulatiivista, eikä sitä ole osoitettu suoraan.

tausta

COVID-19-pandemian aiheuttanut vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) on edelleen yksi ihmiskunnan historian pahimmista, ja se on vaatinut yli 7 miljoonaa ihmishenkeä sen löydön jälkeen vuoden 2019 lopulla. Onneksi hallituksen pakottamat sosiaaliset etäisyystoimenpiteet sekä laajalle levinneet COVID-19:n vastaiset rokotustoimenpiteet levisivät.

Valitettavasti SARS-COV-2 on nopeasti kehittyvä virusperhe, ja uusia kantoja, jotka ovat resistenttejä aiemmin hyväksytyille vasta-aineterapeuttisille lääkkeille, on nyt ilmaantunut. Klassinen esimerkki tästä on kantojen b.1.427 ja b.1.429 osoittama resistenssi bamlanivimabille ja etesevimabille niiden L452R-substituutioiden vuoksi.

Vaikka meneillään on tutkimuskilpailu uusien, yhä vastustuskykyisempien SARS-CoV-2-kantojen alkuperän selvittämiseksi, perinteiset vasta-aineiden löytämismenetelmät ovat työvoimavaltaisia, tehottomia ja kalliita. Hyödyntämällä tekoälyn (AI) mallien, kuten graafisten hermoverkkojen (GNN) ja puhepohjaisten verkkojen (luonnollisen kielen käsittelyarkkitehtuurit) viimeaikaisia ​​laskennallisia ja teknologisia edistysaskeleita, tutkijat voivat suunnitella ja seuloa nopeammin ja tehokkaammin kuin koskaan ennen.

Tietoja tutkimuksesta

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida tekoälyyn perustuvien lähestymistapojen toimivuutta vasta-aine-antigeenisitoutumisen mallintamiseen ja vasta-aineiden seulomiseen, joilla on laaja-alainen neutraalikyky. Se osoittaa tekoälymallien soveltamisen terapeuttisten aineiden nopeaan löytämiseen tulevien pandemioiden torjumiseksi ja niiden potentiaalin korostamiseksi lääketieteen aloilla.

"Tutkimuksemme kuvaa syväoppimismallin käyttöä tehokkaiden ja laajakirjoisten mutaatioiden laskennalliseen suunnitteluun viruksen piikkiproteiinin eri kantoja vastaan, ja myöhemmät märkälaboratoriokokeet vahvistavat tulokset."

Tutkimuksessa kehitettiin useita talon sisäisiä "vasta-aineaffiniteetin kypsymisen tekoälymalleja". Nämä mallit perustuivat sekä GNN- että äänipohjaisiin verkkoarkkitehtuureihin. GNN-arkkitehtuuri mahdollisti erityisesti aminohappotähteiden välisten suhteiden mallintamisen kaavioina ja kaappaa sekä paikallisia että globaaleja sekvenssipiirteitä, jotka ovat tärkeitä vasta-aine-antigeenisitoutumisen kannalta. Kaikki mallit koulutettiin käyttämällä tietosarjoja neljästä kuratoidusta tietojoukosta: 1. Skempi-tietokanta, 2. Havaittu vasta-ainetila, 3. Vasta-aine-sidostietokanta (AB-Bind) ja 4. UniProt.

Harjoittelun jälkeen mallin tarkkuus ja suorituskyky arvioitiin käyttämällä yhdistettyä aineistoa Skempi- ja AB-Bind-tietokannoista. Tarkkuus ja skaalautuvuus arvioitiin käyttämällä Leave-5-Out (L5O) -lähestymistapaa.

CoVID-19:ää neutraloivat vasta-aineet tunnistettiin vertaamalla ensin GISAID-tietokannan tiedot (1300 SARS-COV-2-kantaa), valitsemalla templaatteja in silico -ristisitoutumisvasta-ainemäärityksillä ja luomalla in silico -mutanttikirjastoja (mutaatioita templaatissa). Koneoppimismalleja käytettiin sitten sellaisten vasta-aineiden löytämiseen, jotka sitoutuvat laajasti useisiin toimitetuista 1 300 SARS-CoV-2-kannasta. Koska S1-proteiini on välttämätön antigeeni-vasta-aineen sitoutumiselle, virusten S1-proteiinien mutaatioille vastustuskykyisiä vasta-aineita tunnistettiin.

Märkälaboratoriokokeet (entsyymi-immunosorbenttimääritykset [ELISA-testit] ja koronaviruksen sytotoksisuusmääritykset) suoritettiin myöhemmin kokeellisesti laskennallisten tulosten validoimiseksi. Omicronin ilmestymisen jälkeen tutkijat suorittivat toisen laskennallisen vasta-ainesuunnittelukierroksen parantaakseen vasta-aineaffiniteettia spesifisesti Omicronia vastaan, mikä osoitti heidän lähestymistapansa reaktiivisen sopeutumiskyvyn uusiin variantteihin.

SARS-COV-2-ristisitomissekvenssin valinta ja virusmutaatiotietojen kuratointi. Vaihe 2: AI-pohjainen vasta-ainesitoutumisen ennuste ja eri varianttien sitoutumisen valinta tulevien varianttien mahdollisille ehdokassekvensseille. Vaihe 3: Mittaa vasta-aineen sitoutumiskyky käyttämällä ELISA-pohjaista määritystä; ja vasta-aineen neutralointikapasiteetin mittaaminen käyttämällä neutralointi- ja sytopaattisen vaikutuksen määrityksiä (CPE).

Tutkimustulokset

Mallin tarkkuusarvioinnit (joka suoritettiin käyttämällä Spearman-luokituskertoimia) paljastivat, että graafipohjainen malli ylittää kielipohjaiset lähestymistavat. On huomattava, että sekä graafiset että kielipohjaiset mallit vastasivat tai ylittivät nykyisen kaupallisen (ei-koneoppimisen) rakennepohjaisen lähestymistavan Discovery Studiossa.

"Toisin kuin Discovery Studio, joka käyttää fyysistä mallia, joka on johdettu primaarisesta, sekundaarisesta ja tertiaarisesta proteiinirakenteesta sitoutumisaffiniteetin laskemiseen, mallimme oppii kartoittamaan vasta-ainesekvenssin ja sitoutumisaffiniteetin suuresta määrästä kokeellisia tietoja."

Neuraaliverkkotulosten hyödyt laajenivat entisestään, kun graafipohjainen malli (Pearson = 0,6) ylitti tavanomaisimman in silico -lähestymistavan (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Märkälaboratoriokokeet vahvistivat nämä tulokset. Syntetisoitiin AI-suunnitellut vasta-ainesekvenssit, joilla oli korkeimmat ennustetut sitoutumiskyvyt. Rohkaisevasti useimpien näistä vasta-aineista havaittiin sitoutuvan ja saavuttavan usein ylikyllästyneen tilan korkeammilla pitoisuuksilla B.1-, Delta- ja Omicron SARS-CoV-2 -kannoissa.

Koronaviruksen sytopaattiset määritykset osoittivat 10 vasta-ainetta, jotka pystyivät neutraloimaan Delta-kannoilla infektoituneita Vero-E6-isäntäsoluja, ja yhden vasta-aineen, joka pystyi neutraloimaan Omicron-kannoilla infektoituja soluja. Tutkimuksessa havaittiin kuitenkin myös, että vahva sitoutuminen ELISA-määrityksissä ei aina vastannut neutraloivaa kykyä solupohjaisissa määrityksissä, mikä osoittaa, että sitoutumisaffiniteetti ei yksinään takaa neutralointia. Tämä ero voi johtua eroista levyn piikkiproteiinin rakenteessa (ELISA) verrattuna elävään virukseen, sekä spesifisestä epitoopin sijainnista ja vasta-aineen konformaatiosta.

On tärkeää huomata, että vaikka nämä tulokset ovat lupaavia, tutkimus rajoittui in vitro -kokeisiin. Tehokkuustutkimuksia in vivo (eläimillä tai ihmisillä) ei ole suoritettu, ja lisätutkimuksia, kuten epitooppikartoitusta ja konformaatiodynamiikkatutkimuksia, tarvitaan tarkempaa vasta-ainesuunnittelua ja validointia varten.

Vaikka tutkimuksessa keskityttiin laajan neutralisoinnin saavuttamiseen, kirjoittajat myöntävät, että laajan ristireaktiivisuuden ja terapeuttisen spesifisyyden välillä voi olla kompromissi, mikä saattaa rajoittaa hyödyllisyyttä joissakin kliinisissä yhteyksissä.

Johtopäätökset

Tämä tutkimus korostaa tekoälyn rakenteettomien syvähermoverkkojen käytön etuja terapeuttisten vasta-aineiden löytämiseen ja seulomiseen. Nämä laskennalliset mallit ylittivät huomattavasti perinteiset rakennepohjaiset ei-koneoppimisen rakenne-alustat kustannusten, tehokkuuden ja tarkkuuden suhteen. Tekoälymalleilla on se lisäetu, että ne parantavat iteratiivisesti alun perin löydettyjä vasta-aineita kompensoimaan mutaatioita nopeasti kehittyvissä taudinaiheuttajissa.

"Koska lähestymistapamme yhdistää joustavuuden ja suuren suorituskyvyn alhaisilla laskentakustannuksilla, tästä voi olla hyötyä myös muille tekniikan sovelluksille."

Lähteet: