Les scientifiques utilisent l’IA pour créer des anticorps résistants aux mutations contre le SRAS-CoV-2

Les scientifiques utilisent l’IA pour créer des anticorps résistants aux mutations contre le SRAS-CoV-2

Les scientifiques ont utilisé l’IA pour créer des anticorps résistants aux mutations qui ont surpassé la conception de médicaments conventionnels et offrent un nouvel outil puissant contre des virus à évolution rapide comme le SRAS-CoV-2.

Dans une étude récente publiée dans la revueRapports scientifiquesLes chercheurs ont testé et utilisé plusieurs technologies de pointe, notamment l’apprentissage automatique, la modélisation de la structure des protéines, le traitement du langage naturel et la modélisation du langage des séquences protéiques, pour concevoir des anticorps capables de neutraliser plus de 1 300 souches du SRAS-COV-2 (y compris les mutants). La conception comprenait 64 mutations clés dans le domaine de liaison au récepteur de la protéine Spike (RBD) et se concentrait sur cette région critique pour l’entrée virale. Les modèles d’anticorps utilisés étaient le CR3022, le casiirivimab (Regen 10 933) et l’imdevimab (Regen 10 987), qui sont des anticorps monoclonaux connus contre les coronavirus.

Les résultats de l’étude ont montré une forte réactivité entre les nouveaux anticorps et les souches du SRAS-CoV-2, notamment Delta (10 anticorps) et Omicron (1 anticorps). Notamment, 14 % du premier lot d’anticorps et 40 % du deuxième lot ont montré une « triple liaison croisée », ce qui signifie qu’ils se sont liés au domaine de liaison au récepteur (RBD) des souches de type sauvage, Delta et Omicron dans les tests ELISA. En particulier, l’approche actuelle s’est révélée plus longue et plus rentable que les approches traditionnelles basées sur la structure. Il peut révolutionner la conception et le développement de futurs médicaments, en particulier pour les agents pathogènes à évolution rapide qui nécessitent de fréquentes modifications pour tenir compte de leurs taux de mutation rapides. Bien que l’étude ait démontré l’adaptabilité en répondant à l’émergence d’Omicron avec un deuxième cycle de conception d’anticorps, sa capacité prédictive pour des variantes futures entièrement nouvelles et inconnues est encore spéculative et n’a pas été directement démontrée.

arrière-plan

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), à l’origine de la pandémie de COVID-19, reste l’un des pires de l’histoire de l’humanité, faisant plus de 7 millions de morts depuis sa découverte fin 2019. Heureusement, les mesures de distanciation sociale imposées par le gouvernement, combinées à des interventions généralisées de vaccination contre le COVID-19, ont considérablement freiné la propagation de la maladie.

Malheureusement, le SRAS-COV-2 est une famille de virus en évolution rapide, et de nouvelles souches résistantes aux anticorps thérapeutiques précédemment approuvés sont désormais apparues. Un exemple classique en est la résistance démontrée par les souches b.1.427 et b.1.429 au bamlanivimab et à l’étésevimab en raison de leurs substitutions L452R.

Alors que des courses de recherche sont en cours pour étudier les origines de nouvelles souches de SRAS-CoV-2 de plus en plus résistantes, les approches traditionnelles de découverte d’anticorps demandent beaucoup de main d’œuvre, sont inefficaces et coûteuses. En tirant parti des récentes avancées informatiques et technologiques dans les modèles d’intelligence artificielle (IA) tels que les réseaux de neurones graphiques (GNN) et les réseaux vocaux (architectures de traitement du langage naturel), les chercheurs peuvent concevoir et analyser plus rapidement et plus efficacement que jamais.

À propos de l'étude

La présente étude vise à évaluer la viabilité des approches basées sur l’IA pour modéliser la liaison anticorps-antigène et le dépistage des anticorps dotés de capacités neutres à large spectre. Il démontre l’application des modèles d’IA dans la découverte rapide de thérapies pour contrer les futures pandémies et met en évidence leur potentiel dans les domaines médicaux.

« Notre étude décrit l’utilisation d’un modèle d’apprentissage profond pour concevoir par ordinateur des mutations efficaces et à large spectre contre différentes souches de la protéine de pointe du virus, et les expérimentations ultérieures en laboratoire humide confirment les résultats. »

L’étude a développé plusieurs « modèles internes d’IA de maturation par affinité des anticorps ». Ces modèles étaient basés à la fois sur des architectures de réseau GNN et vocales. L'architecture GNN a spécifiquement permis de modéliser les relations entre les résidus d'acides aminés sous forme de graphiques et de capturer les caractéristiques de séquence locales et globales pertinentes pour la liaison anticorps-antigène. Tous les modèles ont été formés à l'aide d'ensembles de données provenant de quatre ensembles de données sélectionnés : 1. Base de données Skempi, 2. Espace d'anticorps observé, 3. Base de données Antibody-Bind (AB-Bind) et 4. UniProt.

Après la formation, la précision et les performances du modèle ont été évaluées à l'aide d'un ensemble de données combiné des bases de données Skempi et AB-Bind. La précision et l'évolutivité ont été évaluées à l'aide d'une approche Leave-5-Out (L5O).

Les anticorps neutralisants CoVID-19 ont été identifiés en rassemblant d'abord les données de la base de données GISAID (1 300 souches du SRAS-COV-2), en sélectionnant des modèles dans des tests d'anticorps à liaison croisée silico et en générant des bibliothèques de mutants silico (mutations dans le modèle). Des modèles d’apprentissage automatique ont ensuite été utilisés pour découvrir des anticorps dotés d’une liaison à large spectre à plusieurs des 1 300 souches du SRAS-CoV-2 délivrées. La protéine S1 étant essentielle à la liaison antigène-anticorps, des anticorps résistants aux mutations des protéines virales S1 ont été identifiés.

Des tests en laboratoire humide (tests immuno-enzymatiques [ELISA] et tests de cytotoxicité des coronavirus) ont ensuite été réalisés expérimentalement pour valider les résultats informatiques. Suite à l’émergence d’Omicron, les chercheurs ont mené une deuxième série de conceptions informatiques d’anticorps pour améliorer l’affinité des anticorps spécifiquement contre Omicron, démontrant ainsi l’adaptabilité réactive de leur approche aux variantes émergentes.

Sélection de séquences de liaison croisée du SRAS-COV-2 et conservation des données de mutation virale. Étape 2 : Prédiction de liaison d’anticorps basée sur l’IA et sélection de liaison entre variantes pour les séquences candidates potentielles pour les futures variantes. Étape 3 : Mesurer la capacité de liaison de l’anticorps à l’aide d’un test ELISA ; et mesurer la capacité de neutralisation de l'anticorps à l'aide de tests de neutralisation et d'effet cytopathique (CPE).

Résultats de l'étude

Les évaluations de la précision du modèle (réalisées à l'aide des coefficients de classement de Spearman) ont révélé que le modèle basé sur des graphiques surpasse les approches basées sur le langage. Remarquablement, les modèles graphiques et basés sur le langage correspondaient ou dépassaient l'approche commerciale actuelle (sans apprentissage automatique) basée sur la structure de Discovery Studio.

"Contrairement à Discovery Studio, qui utilise un modèle physique dérivé de la structure protéique primaire, secondaire et tertiaire pour calculer l'affinité de liaison, notre modèle apprend la cartographie entre la séquence d'anticorps et l'affinité de liaison à partir d'une grande quantité de données expérimentales."

Les avantages des résultats des réseaux neuronaux se sont encore étendus, le modèle basé sur des graphiques (Pearson = 0,6) surpassant les approches in silico les plus conventionnelles (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Des expériences en laboratoire humide ont confirmé ces résultats. Les séquences d’anticorps conçues par l’IA avec les capacités de liaison prévues les plus élevées ont été synthétisées. Il est encourageant de constater que la plupart de ces anticorps se lient et atteignent fréquemment un état sursaturé à des concentrations plus élevées sur les souches B.1, Delta et Omicron SARS-CoV-2.

Les analyses cytopathiques du coronavirus ont montré 10 anticorps capables de neutraliser les cellules hôtes Vero-E6 infectées par les souches Delta et un anticorps capable de neutraliser les cellules infectées par les souches Omicron. Cependant, l'étude a également révélé qu'une forte liaison dans les tests ELISA ne correspondait pas toujours à la capacité neutralisante dans les tests cellulaires, ce qui indique que l'affinité de liaison à elle seule ne garantit pas la neutralisation. Cette divergence peut être due à des différences dans la structure de la protéine de pointe dans la plaque (ELISA) par rapport au virus vivant, ainsi qu'à l'emplacement spécifique de l'épitope et à la conformation de l'anticorps.

Il est important de noter que même si ces résultats sont prometteurs, l’étude s’est limitée à des expériences in vitro. Aucune étude d'efficacité in vivo (animale ou humaine) n'a été menée et des investigations supplémentaires telles que la cartographie des épitopes et les études de dynamique conformationnelle seront nécessaires pour une conception et une validation plus précises des anticorps.

Bien que l’étude se soit concentrée sur la réalisation d’une neutralisation à grande échelle, les auteurs reconnaissent qu’il peut y avoir un compromis entre une large réactivité croisée et une spécificité thérapeutique, ce qui pourrait limiter l’utilité dans certains contextes cliniques.

Conclusions

La présente étude met en valeur les avantages de l’utilisation de réseaux neuronaux profonds sans structure d’IA pour découvrir et cribler des anticorps thérapeutiques. Ces modèles informatiques ont largement surpassé les plates-formes traditionnelles de structure sans apprentissage automatique en termes de coût, d'efficacité et de précision. Les modèles d’IA ont l’avantage supplémentaire d’améliorer de manière itérative les anticorps initialement découverts pour compenser les mutations d’agents pathogènes à évolution rapide.

"Comme notre approche combine flexibilité et débit élevé à de faibles coûts de calcul, cela peut également être bénéfique pour d'autres applications de la technologie."

Sources :