Znanstvenici koriste umjetnu inteligenciju za izgradnju protutijela otpornih na mutacije za SARS-CoV-2

Znanstvenici koriste umjetnu inteligenciju za izgradnju protutijela otpornih na mutacije za SARS-CoV-2

Znanstvenici su upotrijebili umjetnu inteligenciju za stvaranje antitijela otpornih na mutacije koja su nadmašila konvencionalni dizajn lijekova i ponudila snažan novi alat protiv virusa koji se brzo razvijaju kao što je SARS-CoV-2.

U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisuZnanstvena izvješćaIstraživači su testirali i koristili nekoliko najsuvremenijih tehnologija, uključujući strojno učenje, modeliranje strukture proteina, obradu prirodnog jezika i modeliranje jezika sekvence proteina, kako bi dizajnirali antitijela koja mogu neutralizirati više od 1300 sojeva SARS-COV-2 (uključujući mutante). Dizajn je uključivao 64 ključne mutacije u domeni vezanja receptora šiljastog proteina (RBD) i fokusirao se na ovu kritičnu regiju za ulazak virusa. Korišteni predlošci antitijela bili su CR3022, casiirivimab (Regen 10,933) i imdevimab (Regen 10,987), koja su poznata monoklonska antitijela protiv koronavirusa.

Rezultati studije pokazali su jaku reaktivnost između novih antitijela i sojeva SARS-CoV-2, uključujući Delta (10 antitijela) i Omicron (1 antitijelo). Značajno je da je 14% prve serije antitijela i 40% druge serije pokazalo "trostruko unakrsno vezanje", što znači da su se vezala na receptorsku veznu domenu (RBD) sojeva divljeg tipa, Delta i Omicron u ELISA testovima. Posebno se pokazalo da je sadašnji pristup dugotrajan i isplativiji od tradicionalnih pristupa koji se temelje na strukturi. Može revolucionirati budući dizajn i razvoj lijekova, posebno za patogene koji se brzo razvijaju i zahtijevaju česte modifikacije kako bi se objasnile njihove brze stope mutacije. Iako je studija pokazala prilagodljivost reagiranjem na pojavu Omicrona s drugom rundom dizajna antitijela, njegova sposobnost predviđanja za potpuno nove i nepoznate buduće varijante još uvijek je spekulativna i nije izravno demonstrirana.

pozadina

Teški akutni respiratorni sindrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) koji je izazvao pandemiju COVID-19 i dalje je jedan od najgorih u povijesti čovječanstva, odnijevši više od 7 milijuna života od otkrića krajem 2019. Srećom, mjere socijalnog distanciranja koje provodi vlada, u kombinaciji s široko rasprostranjenim intervencijama imunizacije protiv COVID-19, značajno su suzbile širenje bolesti.

Nažalost, SARS-COV-2 je obitelj virusa koja se brzo razvija, a sada su se pojavili novi sojevi otporni na prethodno odobrene lijekove za liječenje antitijelima. Klasičan primjer ovoga je otpornost koju pokazuju sojevi b.1.427 i b.1.429 na bamlanivimab i etesevimab zbog njihovih supstitucija L452R.

Dok su u tijeku stalna istraživanja podrijetla novih, sve otpornijih sojeva SARS-CoV-2, tradicionalni pristupi otkrivanju antitijela su radno intenzivni, neučinkoviti i skupi. Iskorištavanjem nedavnog računalnog i tehnološkog napretka u modelima umjetne inteligencije (AI) kao što su grafičke neuronske mreže (GNN) i mreže temeljene na govoru (arhitekture obrade prirodnog jezika), istraživači mogu dizajnirati i pregledavati brže i učinkovitije nego ikad prije.

O studiju

Ova studija ima za cilj procijeniti održivost pristupa koji se temelje na umjetnoj inteligenciji za modeliranje vezanja antitijela i antigena i probira antitijela sa širokim spektrom neuteralnih sposobnosti. Pokazuje primjenu modela umjetne inteligencije u brzom otkrivanju terapije za suzbijanje budućih pandemija i ističe njihov potencijal u svim medicinskim područjima.

"Naša studija opisuje upotrebu modela dubokog učenja za računalno dizajniranje učinkovitih mutacija širokog spektra protiv različitih sojeva proteina šiljaka virusa, a naknadni eksperimenti u mokrom laboratoriju potvrđuju rezultate."

Studija je razvila nekoliko internih "AI modela sazrijevanja afiniteta antitijela". Ovi su se modeli temeljili i na GNN-u i na glasovnim mrežnim arhitekturama. GNN arhitektura posebno je omogućila modeliranje odnosa između aminokiselinskih ostataka kao grafikone i bilježi lokalne i globalne značajke sekvence relevantne za vezanje antitijela i antigena. Svi modeli su obučeni pomoću skupova podataka iz četiri skupa podataka: 1. Skempi baza podataka, 2. Promatrani prostor antitijela, 3. Antibody-Bind baza podataka (AB-Bind) i 4. UniProt.

Nakon obuke, točnost i izvedba modela procijenjeni su pomoću kombiniranog skupa podataka iz baza podataka Skempi i AB-Bind. Točnost i skalabilnost procijenjene su korištenjem Leave-5-Out (L5O) pristupa.

Neutralizirajuća antitijela za CoVID-19 identificirana su prvim uspoređivanjem podataka GISAID baze podataka (1300 sojeva SARS-COV-2), odabirom predložaka u testovima unakrsnog vezanja antitijela silico i generiranjem biblioteka in silico mutanata (mutacije u predlošku). Modeli strojnog učenja zatim su korišteni za otkrivanje antitijela sa širokim spektrom vezanja na nekoliko od 1300 isporučenih sojeva SARS-CoV-2. Budući da je protein S1 neophodan za vezanje antigen-antitijelo, identificirana su antitijela otporna na mutacije u virusnim proteinima S1.

Mokri laboratorijski testovi (enzimski imunotestovi [ELISA] i testovi citotoksičnosti na koronavirus) naknadno su izvedeni eksperimentalno kako bi se potvrdili računalni nalazi. Nakon pojave Omicrona, istraživači su proveli drugi krug računalnog dizajna antitijela kako bi poboljšali afinitet antitijela posebno protiv Omicrona, pokazujući reaktivnu prilagodljivost njihovog pristupa novonastalim varijantama.

SARS-COV-2 selekcija unakrsno vezane sekvence i kurenje podataka o mutaciji virusa. Korak 2: Predviđanje vezanja antitijela temeljeno na umjetnoj inteligenciji i odabir vezanja unakrsne varijante za potencijalne kandidatske sekvence za buduće varijante. Korak 3: Izmjerite sposobnost vezanja protutijela pomoću ELISA testa; i mjerenje neutralizacijskog kapaciteta protutijela korištenjem neutralizacijskih i citopatskih testova učinka (CPE).

Rezultati studije

Procjene točnosti modela (provedene korištenjem Spearmanovih koeficijenata rangiranja) otkrile su da model temeljen na grafikonu nadmašuje pristupe temeljene na jeziku. Zanimljivo je da su se i grafički i jezični modeli podudarali ili nadmašili trenutni komercijalni (ne-strojno učenje) strukturni pristup Discovery Studio.

"Za razliku od Discovery Studija, koji koristi fizički model izveden iz primarne, sekundarne i tercijarne strukture proteina za izračunavanje afiniteta vezanja, naš model uči mapiranje između sekvence antitijela i afiniteta vezanja iz velike količine eksperimentalnih podataka."

Prednosti rezultata neuronskih mreža dodatno su proširene, s modelom temeljenim na grafu (Pearson = 0,6) koji nadmašuje najkonvencionalnije in silico pristupe (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Eksperimenti u vlažnom laboratoriju potvrdili su ove rezultate. Sintetizirane su sekvence antitijela koje je dizajnirao AI s najvećim predviđenim sposobnostima vezanja. Ohrabrujuće je da je uočeno da se većina ovih antitijela veže i često postižu prezasićeno stanje pri višim koncentracijama na B.1, Delta i Omicron SARS-CoV-2 sojevima.

Citopatski testovi na koronavirus pokazali su 10 antitijela koja mogu neutralizirati stanice domaćina Vero-E6 zaražene sojevima Delta i jedno protutijelo sposobno neutralizirati stanice zaražene sojevima Omicron. Međutim, studija je također otkrila da snažno vezanje u ELISA testovima ne odgovara uvijek neutralizirajućoj sposobnosti u stanično baziranim testovima, što ukazuje da sam afinitet vezanja ne jamči neutralizaciju. Ova razlika može biti posljedica razlika u strukturi šiljastog proteina u ploči (ELISA) u usporedbi sa živim virusom, kao i specifičnog položaja epitopa i konformacije antitijela.

Važno je napomenuti da iako su ovi rezultati obećavajući, studija je bila ograničena na in vitro eksperimente. Nisu provedene studije učinkovitosti in vivo (na životinjama ili ljudima) i bit će potrebna daljnja istraživanja kao što su mapiranje epitopa i studije konformacijske dinamike za precizniji dizajn i validaciju protutijela.

Iako je studija bila usredotočena na postizanje široke neutralizacije, autori priznaju da može postojati kompromis između široke unakrsne reaktivnosti i terapijske specifičnosti, što bi moglo ograničiti korisnost u nekim kliničkim kontekstima.

Zaključci

Ova studija naglašava prednosti korištenja dubokih neuronskih mreža bez strukture umjetne inteligencije za otkrivanje i provjeru terapeutskih protutijela. Ovi računalni modeli značajno su nadmašili tradicionalne strukturne platforme bez strojnog učenja u smislu cijene, učinkovitosti i točnosti. AI modeli imaju dodatnu prednost iterativnog poboljšanja inicijalno otkrivenih antitijela kako bi kompenzirali mutacije u brzo evoluirajućim patogenima.

"Budući da naš pristup kombinira fleksibilnost i visoku propusnost uz niske računalne troškove, to također može biti korisno za druge primjene tehnologije."

Izvori: