A tudósok mesterséges intelligencia segítségével állítanak elő mutációbiztos antitesteket a SARS-CoV-2 ellen

A tudósok mesterséges intelligencia segítségével állítanak elő mutációbiztos antitesteket a SARS-CoV-2 ellen

A tudósok mesterséges intelligencia segítségével olyan mutáció-rezisztens antitesteket hoztak létre, amelyek felülmúlták a hagyományos gyógyszertervezést, és hatékony új eszközt kínálnak a gyorsan fejlődő vírusok, például a SARS-CoV-2 ellen.

A folyóiratban nemrég megjelent tanulmánybanTudományos jelentésekA kutatók számos élvonalbeli technológiát teszteltek és alkalmaztak, beleértve a gépi tanulást, a fehérjeszerkezet-modellezést, a természetes nyelvi feldolgozást és a fehérjeszekvencia nyelvi modellezését, hogy olyan antitesteket tervezzenek, amelyek több mint 1300 SARS-COV-2 törzset (beleértve a mutánsokat is) semlegesíthetnek. A terv 64 kulcsfontosságú mutációt tartalmazott a Spike fehérje (RBD) receptorkötő doménjében, és a vírus bejutása szempontjából kritikus régióra összpontosított. A használt antitest templátok a CR3022, a casiirivimab (Regen 10 933) és az imdevimab (Regen 10 987) voltak, amelyek ismert monoklonális antitestek a koronavírusok ellen.

A vizsgálati eredmények erős reaktivitást mutattak az új antitestek és a SARS-CoV-2 törzsek, köztük a Delta (10 antitest) és az Omicron (1 antitest) között. Figyelemre méltó, hogy az első adag antitestek 14%-a, a második tétel 40%-a mutatott „hármas keresztkötést”, ami azt jelenti, hogy az ELISA vizsgálatok során a vad típusú, Delta és Omicron törzsek receptorkötő doménjéhez (RBD) kötődtek. Különösen a jelenlegi megközelítés bizonyult időigényesnek és költséghatékonyabbnak, mint a hagyományos szerkezet-alapú megközelítések. Forradalmasíthatja a jövőbeni gyógyszertervezést és -fejlesztést, különösen a gyorsan fejlődő kórokozók esetében, amelyek gyakori módosításokat igényelnek, hogy figyelembe vegyék gyors mutációs rátájukat. Míg a tanulmány az alkalmazkodóképességet az Omicron megjelenésére egy második antitesttervezési körrel reagálva igazolta, a teljesen új és ismeretlen jövőbeli variánsok előrejelző képessége még mindig spekulatív, és ezt közvetlenül nem bizonyították.

háttér

A COVID-19 világjárványt okozó, súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) továbbra is az egyik legrosszabb az emberiség történetében, 2019 végén történt felfedezése óta több mint 7 millió emberéletet követelt. Szerencsére a kormány által kikényszerített társadalmi távolságtartási intézkedések, valamint a széles körben elterjedt COVID-19 elleni védekezés, a betegség elleni jelentős immunizációs beavatkozások terjedtek el.

Sajnos a SARS-COV-2 a vírusok gyorsan fejlődő családja, és mostanra új törzsek jelentek meg, amelyek ellenállnak a korábban jóváhagyott antitestterápiáknak. Ennek klasszikus példája a b.1.427 és b.1.429 törzsek által a bamlanivimabbal és az etesevimabbal szembeni rezisztencia az L452R szubsztitúcióik miatt.

Miközben folyamatban vannak a kutatási versenyek az új, egyre ellenállóbb SARS-CoV-2 törzsek eredetének feltárására, a hagyományos antitest-felfedezési módszerek munkaigényesek, nem hatékonyak és költségesek. A mesterséges intelligencia (AI) modellek, például a grafikus neurális hálózatok (GNN) és a beszédalapú hálózatok (természetes nyelvi feldolgozó architektúrák) legújabb számítási és technológiai fejlesztéseinek kihasználásával a kutatók minden eddiginél gyorsabban és hatékonyabban tervezhetnek és szűrhetnek.

A tanulmányról

Jelen tanulmány célja, hogy értékelje az AI-alapú megközelítések életképességét az antitest-antigén kötődés modellezésére és a széles spektrumú semleges képességű antitestek szűrésére. Bemutatja a mesterséges intelligencia modellek alkalmazását a terápiák gyors felfedezésében a jövőbeli világjárványok elleni küzdelemben, és kiemeli az orvosi területeken rejlő lehetőségeket.

"Tanulmányunk egy mély tanulási modell használatát írja le hatékony és széles spektrumú mutációk számítógépes tervezésére a vírus tüskeproteinjének különböző törzsei ellen, és az ezt követő nedves laboratóriumi kísérletek megerősítik az eredményeket."

A tanulmány több házon belüli „antitest-affinitás-érési AI modellt” fejlesztett ki. Ezek a modellek mind GNN, mind hangalapú hálózati architektúrákon alapultak. A GNN architektúra kifejezetten lehetővé tette az aminosavmaradékok közötti kapcsolatok grafikonok formájában történő modellezését, és mind a lokális, mind a globális szekvencia jellemzőit rögzíti, amelyek az antitest-antigén kötődés szempontjából relevánsak. Az összes modellt négy kurált adatkészletből származó adatkészletek segítségével képezték ki: 1. Skempi adatbázis, 2. Megfigyelt antitesttér, 3. Antibody-Bind adatbázis (AB-Bind) és 4. UniProt.

A betanítás után a modell pontosságát és teljesítményét a Skempi és az AB-Bind adatbázisokból származó kombinált adatkészlet segítségével értékeltük. A pontosságot és a méretezhetőséget Leave-5-Out (L5O) megközelítéssel értékelték.

A CoVID-19-et semlegesítő antitesteket először a GISAID adatbázis adatainak (1300 SARS-COV-2 törzs) összevetésével azonosították, templátokat in silico keresztkötő antitestvizsgálatokkal és in silico mutáns könyvtárakat generáltak (mutációk a templátban). Ezután gépi tanulási modelleket alkalmaztak olyan antitestek felfedezésére, amelyek széles spektrumú kötődnek a szállított 1300 SARS-CoV-2 törzs közül többhez. Mivel az S1 fehérje nélkülözhetetlen az antigén-antitest kötéshez, a vírus S1 fehérjék mutációival szemben rezisztens antitesteket azonosítottak.

Ezt követően kísérletileg nedves laboratóriumi vizsgálatokat (enzimhez kötött immunszorbens vizsgálatokat [ELISA] és koronavírus citotoxicitási vizsgálatokat) végeztek a számítási eredmények validálására. Az Omicron megjelenését követően a kutatók egy második számítási antitest-tervezési kört hajtottak végre, hogy javítsák az antitestek specifikusan az Omicron elleni affinitását, bizonyítva megközelítésük reaktív alkalmazkodóképességét a feltörekvő variánsokhoz.

SARS-COV-2 keresztkötő szekvencia szelekció és vírusmutációs adatok kurátora. 2. lépés: AI-alapú antitestkötési előrejelzés és a keresztváltozatok kötési szelekciója a jövőbeli variánsok potenciális jelölt szekvenciáihoz. 3. lépés: Mérje meg az antitest kötőképességét ELISA-alapú vizsgálattal; és az ellenanyag semlegesítési kapacitásának mérése neutralizációs és citopátiás hatásvizsgálatok (CPE) alkalmazásával.

Tanulmányi eredmények

A modell pontossági értékelései (a Spearman rangsorolási együtthatók segítségével) azt mutatták, hogy a gráf alapú modell jobban teljesít, mint a nyelvi alapú megközelítések. Figyelemre méltó, hogy mind a grafikus, mind a nyelvi alapú modellek megfeleltek vagy meghaladták a jelenlegi kereskedelmi (nem gépi tanulási) struktúraalapú megközelítést, a Discovery Studio-t.

"Eltérően a Discovery Studiótól, amely elsődleges, másodlagos és harmadlagos fehérjeszerkezetből származó fizikai modellt használ a kötési affinitás kiszámításához, a mi modellünk nagy mennyiségű kísérleti adatból tanulja meg az antitestszekvencia és a kötési affinitás közötti leképezést."

A neurális hálózat eredményeinek előnyei tovább bővültek, a gráf-alapú modell (Pearson = 0,6) felülmúlta a leghagyományosabb in silico megközelítéseket (Discovery Studio Pearson = 0,45).

A nedves laboratóriumi kísérletek megerősítették ezeket az eredményeket. A mesterséges intelligencia által megtervezett antitest-szekvenciákat szintetizálták, amelyek a legmagasabb kötési képességgel rendelkeznek. Biztató, hogy ezen antitestek többsége a B.1, Delta és Omicron SARS-CoV-2 törzseken kötődik és gyakran túltelített állapotot ér el magasabb koncentrációban.

A koronavírus-citopátiás vizsgálatok 10 olyan ellenanyagot mutattak ki, amelyek képesek semlegesíteni a Delta törzsekkel fertőzött Vero-E6 gazdasejteket, és egy antitestet, amely képes semlegesíteni az Omicron törzsekkel fertőzött sejteket. A tanulmány azonban azt is megállapította, hogy az ELISA vizsgálatokban az erős kötődés nem mindig felel meg a sejtalapú vizsgálatok semlegesítési képességének, ami azt jelzi, hogy a kötődési affinitás önmagában nem garantálja a semlegesítést. Ez az eltérés a lemezen lévő tüskeprotein (ELISA) szerkezetében az élő vírushoz viszonyított eltérésekből, valamint a specifikus epitóp elhelyezkedéséből és az antitest konformációjából adódhat.

Fontos megjegyezni, hogy bár ezek az eredmények ígéretesek, a vizsgálat in vitro kísérletekre korlátozódott. Nem végeztek in vivo (állati vagy humán) hatékonysági vizsgálatokat, és további vizsgálatokra, például epitóptérképezésre és konformációs dinamikai vizsgálatokra lesz szükség az antitestek pontosabb tervezéséhez és validálásához.

Míg a tanulmány a széles körű semlegesítés elérésére összpontosított, a szerzők elismerik, hogy lehet kompromisszum a széles körű keresztreaktivitás és a terápiás specifitás között, ami korlátozhatja a hasznosságot bizonyos klinikai összefüggésekben.

Következtetések

A jelen tanulmány rávilágít a mesterséges intelligencia szerkezet nélküli mély neurális hálózatainak előnyeire a terápiás antitestek felfedezésére és szűrésére. Ezek a számítási modellek költség, hatékonyság és pontosság tekintetében jelentősen felülmúlták a hagyományos szerkezet-alapú, nem gépi tanulási szerkezeti platformokat. Az AI-modellek további előnye, hogy iteratív módon javítják az eredetileg felfedezett antitesteket, hogy kompenzálják a gyorsan fejlődő kórokozók mutációit.

"Mivel megközelítésünk a rugalmasságot és a nagy áteresztőképességet alacsony számítási költségek mellett egyesíti, ez a technológia más alkalmazásai számára is előnyös lehet."

Források: