Gli scienziati stanno utilizzando l’intelligenza artificiale per costruire anticorpi a prova di mutazione per SARS-CoV-2

Gli scienziati stanno utilizzando l’intelligenza artificiale per costruire anticorpi a prova di mutazione per SARS-CoV-2

Gli scienziati hanno utilizzato l’intelligenza artificiale per creare anticorpi resistenti alle mutazioni che hanno superato la progettazione di farmaci convenzionali e offrono un nuovo potente strumento contro virus in rapida evoluzione come SARS-CoV-2.

In un recente studio pubblicato sulla rivistaRapporti scientificiI ricercatori hanno testato e utilizzato diverse tecnologie all’avanguardia, tra cui l’apprendimento automatico, la modellazione della struttura delle proteine, l’elaborazione del linguaggio naturale e la modellazione del linguaggio delle sequenze proteiche, per progettare anticorpi in grado di neutralizzare più di 1.300 ceppi di SARS-COV-2 (compresi i mutanti). Il progetto includeva 64 mutazioni chiave nel dominio di legame del recettore della proteina Spike (RBD) e si concentrava su questa regione critica per l'ingresso virale. I modelli di anticorpi utilizzati erano CR3022, casiirivimab (Regen 10.933) e imdevimab (Regen 10.987), noti anticorpi monoclonali contro i coronavirus.

I risultati dello studio hanno mostrato una forte reattività tra i nuovi anticorpi e i ceppi SARS-CoV-2, inclusi Delta (10 anticorpi) e Omicron (1 anticorpo). In particolare, il 14% del primo lotto di anticorpi e il 40% del secondo lotto hanno mostrato un “triplo legame incrociato”, nel senso che si legavano al dominio di legame del recettore (RBD) dei ceppi wild-type, Delta e Omicron nei test ELISA. In particolare, il presente approccio si è dimostrato dispendioso in termini di tempo e più conveniente rispetto ai tradizionali approcci basati sulla struttura. Può rivoluzionare la progettazione e lo sviluppo futuri di farmaci, in particolare per gli agenti patogeni in rapida evoluzione che richiedono frequenti modifiche per tenere conto dei loro rapidi tassi di mutazione. Sebbene lo studio abbia dimostrato l’adattabilità rispondendo all’emergenza di Omicron con una seconda fase di progettazione di anticorpi, la sua capacità predittiva per varianti future completamente nuove e sconosciute è ancora speculativa e non è stata direttamente dimostrata.

sfondo

La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) che ha causato la pandemia di COVID-19 rimane una delle peggiori della storia umana, causando più di 7 milioni di vittime dalla sua scoperta alla fine del 2019. Fortunatamente, le misure di distanziamento sociale imposte dal governo, in combinazione con diffusi interventi di immunizzazione anti-COVID-19, hanno sostanzialmente frenato la diffusione della malattia.

Sfortunatamente, la SARS-COV-2 è una famiglia di virus in rapida evoluzione e ora sono emersi nuovi ceppi resistenti alle terapie anticorpali precedentemente approvate. Un classico esempio di ciò è la resistenza dimostrata dai ceppi b.1.427 e b.1.429 a bamlanivimab ed etesevimab a causa delle loro sostituzioni L452R.

Mentre sono in corso gare di ricerca per indagare le origini di nuovi ceppi di SARS-CoV-2 sempre più resistenti, gli approcci tradizionali alla scoperta di anticorpi sono ad alta intensità di lavoro, inefficienti e costosi. Sfruttando i recenti progressi computazionali e tecnologici nei modelli di intelligenza artificiale (AI) come le reti neurali grafiche (GNN) e le reti basate sul parlato (architetture di elaborazione del linguaggio naturale), i ricercatori possono progettare ed eseguire lo screening in modo più rapido ed efficiente che mai.

A proposito dello studio

Il presente studio mira a valutare la fattibilità degli approcci basati sull'intelligenza artificiale per modellare il legame anticorpo-antigene e lo screening di anticorpi con capacità neutre ad ampio spettro. Dimostra l’applicazione dei modelli di intelligenza artificiale nella rapida scoperta di terapie per contrastare future pandemie e ne evidenzia il potenziale in tutti i campi medici.

“Il nostro studio descrive l’uso di un modello di deep learning per progettare computazionalmente mutazioni efficaci e ad ampio spettro contro diversi ceppi della proteina spike del virus, e la successiva sperimentazione in laboratorio conferma i risultati”.

Lo studio ha sviluppato diversi “modelli di intelligenza artificiale per la maturazione dell’affinità degli anticorpi” interni. Questi modelli erano basati sia su architetture di rete GNN che su quelle vocali. L'architettura GNN ha consentito specificamente di modellare le relazioni tra i residui di amminoacidi come grafici e di acquisire caratteristiche di sequenza sia locale che globale rilevanti per il legame anticorpo-antigene. Tutti i modelli sono stati addestrati utilizzando set di dati provenienti da quattro set di dati curati: 1. Database Skempi, 2. Spazio anticorpale osservato, 3. Database Antibody-Bind (AB-Bind) e 4. UniProt.

Dopo l'addestramento, l'accuratezza e le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando un set di dati combinato dai database Skempi e AB-Bind. L'accuratezza e la scalabilità sono state valutate utilizzando un approccio Leave-5-Out (L5O).

Gli anticorpi neutralizzanti CoVID-19 sono stati identificati raccogliendo innanzitutto i dati del database GISAID (1300 ceppi SARS-COV-2), selezionando modelli nei test anticorpali di legame incrociato in silico e generando librerie di mutanti in silico (mutazioni nel modello). I modelli di apprendimento automatico sono stati quindi utilizzati per scoprire anticorpi con legame ad ampio spettro con diversi dei 1.300 ceppi di SARS-CoV-2 consegnati. Poiché la proteina S1 è essenziale per il legame antigene-anticorpo, sono stati identificati anticorpi resistenti alle mutazioni nelle proteine ​​virali S1.

I test di laboratorio umidi (saggi di immunoassorbimento enzimatico [ELISA] e test di citotossicità del coronavirus) sono stati successivamente eseguiti sperimentalmente per convalidare i risultati computazionali. Dopo l’emergere di Omicron, i ricercatori hanno condotto una seconda fase di progettazione computazionale degli anticorpi per migliorare l’affinità degli anticorpi specificamente contro Omicron, dimostrando l’adattabilità reattiva del loro approccio alle varianti emergenti.

Selezione della sequenza di legame incrociato SARS-COV-2 e cura dei dati sulla mutazione del virus. Passaggio 2: previsione del legame anticorpale basato sull'intelligenza artificiale e selezione del legame tra varianti incrociate per potenziali sequenze candidate per varianti future. Passaggio 3: misurare la capacità legante dell'anticorpo utilizzando un test basato su ELISA; e misurare la capacità di neutralizzazione dell'anticorpo utilizzando saggi di neutralizzazione e di effetto citopatico (CPE).

Risultati dello studio

Le valutazioni dell'accuratezza del modello (condotte utilizzando i coefficienti di classificazione di Spearman) hanno rivelato che il modello basato su grafici supera gli approcci basati sul linguaggio. Sorprendentemente, sia i modelli grafici che quelli basati sul linguaggio corrispondevano o superavano l'attuale approccio commerciale basato sulla struttura (non di apprendimento automatico) di Discovery Studio.

“A differenza di Discovery Studio, che utilizza un modello fisico derivato dalla struttura proteica primaria, secondaria e terziaria per calcolare l’affinità di legame, il nostro modello apprende la mappatura tra la sequenza dell’anticorpo e l’affinità di legame da una grande quantità di dati sperimentali”.

I vantaggi dei risultati della rete neurale si sono estesi ulteriormente, con il modello basato su grafici (Pearson = 0,6) che ha sovraperformato gli approcci in silico più convenzionali (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Esperimenti di laboratorio hanno confermato questi risultati. Sono state sintetizzate le sequenze di anticorpi progettate dall'intelligenza artificiale con le più elevate capacità di legame previste. È incoraggiante che la maggior parte di questi anticorpi si leghino e spesso raggiungano uno stato sovrasaturo a concentrazioni più elevate sui ceppi SARS-CoV-2 B.1, Delta e Omicron.

I test citopatici del coronavirus hanno mostrato 10 anticorpi in grado di neutralizzare le cellule ospiti Vero-E6 infettate con ceppi Delta e un anticorpo in grado di neutralizzare le cellule infettate con ceppi Omicron. Tuttavia, lo studio ha anche scoperto che un forte legame nei test ELISA non sempre corrispondeva alla capacità di neutralizzazione nei test cellulari, indicando che l'affinità di legame da sola non garantisce la neutralizzazione. Questa discrepanza può essere dovuta a differenze nella struttura della proteina spike nella piastra (ELISA) rispetto al virus vivo, nonché alla posizione specifica dell'epitopo e alla conformazione dell'anticorpo.

È importante notare che, sebbene questi risultati siano promettenti, lo studio è stato limitato a esperimenti in vitro. Non sono stati condotti studi di efficacia in vivo (su animali o umani) e saranno necessarie ulteriori indagini come la mappatura degli epitopi e studi sulla dinamica conformazionale per una progettazione e una convalida più precise degli anticorpi.

Sebbene lo studio si sia concentrato sul raggiungimento di un’ampia neutralizzazione, gli autori riconoscono che potrebbe esserci un compromesso tra un’ampia reattività crociata e la specificità terapeutica, che potrebbe limitare l’utilità in alcuni contesti clinici.

Conclusioni

Il presente studio evidenzia i vantaggi dell’utilizzo di reti neurali profonde prive di struttura AI per scoprire e selezionare anticorpi terapeutici. Questi modelli computazionali hanno notevolmente sovraperformato le tradizionali piattaforme strutturali non basate sull’apprendimento automatico in termini di costi, efficienza e precisione. I modelli di intelligenza artificiale hanno l’ulteriore vantaggio di migliorare in modo iterativo gli anticorpi inizialmente scoperti per compensare le mutazioni nei patogeni in rapida evoluzione.

“Poiché il nostro approccio combina flessibilità ed elevata produttività a bassi costi computazionali, ciò potrebbe essere vantaggioso anche per altre applicazioni della tecnologia”.

Fonti: