Mokslininkai naudoja dirbtinį intelektą, kad sukurtų mutacijai atsparius SARS-CoV-2 antikūnus

Mokslininkai naudoja dirbtinį intelektą, kad sukurtų mutacijai atsparius SARS-CoV-2 antikūnus

Mokslininkai naudojo dirbtinį intelektą, kad sukurtų mutacijoms atsparius antikūnus, kurie pranoko įprastą vaistų dizainą ir siūlo naują galingą įrankį nuo greitai besivystančių virusų, tokių kaip SARS-CoV-2.

Neseniai žurnale paskelbtame tyrimeMoksliniai pranešimaiTyrėjai išbandė ir naudojo kelias pažangiausias technologijas, įskaitant mašininį mokymąsi, baltymų struktūros modeliavimą, natūralios kalbos apdorojimą ir baltymų sekos kalbos modeliavimą, kad sukurtų antikūnus, galinčius neutralizuoti daugiau nei 1300 SARS-COV-2 padermių (įskaitant mutantus). Projektas apėmė 64 pagrindines Spike baltymo (RBD) receptorių surišimo domeno mutacijas ir buvo sutelktas į šį kritinį viruso patekimo regioną. Naudoti antikūnų šablonai buvo CR3022, kasiirivimabas (Regen 10 933) ir imdevimabas (Regen 10 987), kurie yra žinomi monokloniniai antikūnai prieš koronavirusus.

Tyrimo rezultatai parodė stiprų reaktyvumą tarp naujų antikūnų ir SARS-CoV-2 padermių, įskaitant Delta (10 antikūnų) ir Omicron (1 antikūnas). Pažymėtina, kad 14% pirmosios antikūnų partijos ir 40% antrosios partijos parodė „trigubą kryžminį surišimą“, ty ELISA tyrimuose jie prisijungė prie laukinio tipo, Delta ir Omicron padermių receptorių surišimo domeno (RBD). Visų pirma buvo įrodyta, kad dabartinis metodas užima daug laiko ir yra ekonomiškesnis nei tradiciniai struktūra pagrįsti metodai. Tai gali pakeisti būsimą vaistų kūrimą ir kūrimą, ypač greitai besivystantiems patogenams, kuriuos reikia dažnai keisti, kad būtų atsižvelgta į greitą jų mutacijų greitį. Nors tyrimas parodė gebėjimą prisitaikyti reaguojant į Omicron atsiradimą antruoju antikūnų dizaino etapu, jo gebėjimas numatyti visiškai naujus ir nežinomus būsimus variantus vis dar yra spekuliatyvus ir nebuvo tiesiogiai įrodytas.

fone

Sunkus ūmaus kvėpavimo sindromo koronavirusas 2 (SARS-CoV-2), sukėlęs COVID-19 pandemiją, tebėra vienas baisiausių žmonijos istorijoje, nusinešęs daugiau nei 7 milijonus gyvybių nuo jo atradimo 2019 m. pabaigoje. Laimei, vyriausybės vykdomos socialinio atsiribojimo priemonės kartu su plačiai paplitusiomis anti-COVID-19 imunizacinėmis intervencijomis išplito.

Deja, SARS-COV-2 yra sparčiai besivystanti virusų šeima, todėl dabar atsirado naujų padermių, atsparių anksčiau patvirtintiems antikūnų gydymui. Klasikinis to pavyzdys yra b.1.427 ir b.1.429 padermių atsparumas bamlanivimabui ir etesevimabui dėl jų L452R pakaitų.

Nors vyksta mokslinių tyrimų lenktynės, siekiant ištirti naujų, vis labiau atsparių SARS-CoV-2 padermių kilmę, tradiciniai antikūnų atradimo metodai yra daug darbo reikalaujantys, neveiksmingi ir brangūs. Pasitelkę naujausius dirbtinio intelekto (AI) modelių, tokių kaip grafiniai neuroniniai tinklai (GNN) ir kalbomis pagrįsti tinklai (natūralios kalbos apdorojimo architektūros), skaičiavimo ir technologijų pažangą, mokslininkai gali kurti ir atlikti ekraną greičiau ir efektyviau nei bet kada anksčiau.

Apie studiją

Šiuo tyrimu siekiama įvertinti dirbtiniu intelektu pagrįstų metodų, skirtų modeliuoti antikūnų ir antigenų surišimą ir atrinkti antikūnus, turinčius plataus spektro neutralių galimybių, gyvybingumą. Tai demonstruoja AI modelių taikymą greitai atrandant terapines priemones, skirtas kovoti su būsimomis pandemijomis ir pabrėžti jų potencialą įvairiose medicinos srityse.

„Mūsų tyrime aprašomas gilaus mokymosi modelio naudojimas siekiant apskaičiuoti efektyvias ir plataus spektro mutacijas prieš įvairias viruso smailių baltymų padermes, o vėliau atlikti šlapiosios laboratorijos eksperimentai patvirtina rezultatus.

Tyrimo metu buvo sukurti keli „antikūnų afiniteto brandinimo AI modeliai“. Šie modeliai buvo pagrįsti GNN ir balso tinklo architektūra. GNN architektūra specialiai leido modeliuoti santykius tarp aminorūgščių liekanų kaip grafikus ir užfiksuoti tiek vietines, tiek pasaulines sekos ypatybes, susijusias su antikūnų ir antigenų surišimu. Visi modeliai buvo mokomi naudojant duomenų rinkinius iš keturių kuruojamų duomenų rinkinių: 1. Skempi duomenų bazė, 2. Stebimų antikūnų erdvė, 3. Antikūnų surišimo duomenų bazė (AB-Bind) ir 4. UniProt.

Po mokymo modelio tikslumas ir našumas buvo įvertinti naudojant kombinuotą duomenų rinkinį iš Skempi ir AB-Bind duomenų bazių. Tikslumas ir mastelio keitimas buvo įvertinti taikant Leave-5-Out (L5O) metodą.

CoVID-19 neutralizuojantys antikūnai buvo nustatyti pirmiausia palyginus GISAID duomenų bazės duomenis (1300 SARS-COV-2 padermių), atrinkus šablonus in silico kryžminio surišimo antikūnų tyrimuose ir sugeneravus in silico mutantų bibliotekas (šablono mutacijas). Tada buvo naudojami mašininio mokymosi modeliai, siekiant atrasti antikūnus, plataus spektro prisijungusius prie kelių iš 1300 pristatytų SARS-CoV-2 padermių. Kadangi S1 baltymas yra būtinas norint prisijungti prie antigeno ir antikūnų, buvo nustatyti antikūnai, atsparūs viruso S1 baltymų mutacijoms.

Vėliau eksperimentiškai buvo atlikti šlapi laboratoriniai tyrimai (su fermentais susiję imunosorbentiniai tyrimai [ELISA] ir koronaviruso citotoksiškumo tyrimai), siekiant patvirtinti skaičiavimo rezultatus. Po Omicron atsiradimo mokslininkai atliko antrąjį skaičiavimo antikūnų projektavimo etapą, kad pagerintų antikūnų afinitetą konkrečiai prieš Omicron, parodydami jų požiūrio reaktyvų prisitaikymą prie naujų variantų.

SARS-COV-2 kryžminio surišimo sekos parinkimas ir viruso mutacijų duomenų kuravimas. 2 veiksmas: AI pagrįstas antikūnų surišimo numatymas ir kryžminio varianto surišimo atranka potencialiems būsimų variantų sekų kandidatams. 3 veiksmas: išmatuokite antikūno surišimo gebėjimą, naudodami ELISA pagrįstą tyrimą; ir antikūno neutralizavimo pajėgumo matavimas naudojant neutralizacijos ir citopatinio poveikio tyrimus (CPE).

Studijų rezultatai

Modelio tikslumo vertinimai (atlikti naudojant Spearman reitingavimo koeficientus) atskleidė, kad grafikais pagrįstas modelis pranoksta kalba pagrįstus metodus. Pažymėtina, kad tiek grafiniai, tiek kalbiniai modeliai atitiko arba viršijo dabartinį komercinį (ne mašininio mokymosi) struktūra pagrįstą metodą „Discovery Studio“.

"Skirtingai nei "Discovery Studio", kuri naudoja fizinį modelį, gautą iš pirminės, antrinės ir tretinės baltymų struktūros, kad apskaičiuotų surišimo afinitetą, mūsų modelis išmoksta susieti antikūnų seką ir surišimo afinitetą iš daugybės eksperimentinių duomenų.

Neuroninio tinklo rezultatų pranašumai dar labiau išaugo, o grafikais pagrįstas modelis (Pearson = 0,6) pralenkė įprastiausius in silico metodus (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Drėgnos laboratorijos eksperimentai patvirtino šiuos rezultatus. Buvo susintetintos AI sukurtos antikūnų sekos, turinčios didžiausią numatytą surišimo gebėjimą. Džiugina tai, kad dauguma šių antikūnų jungiasi ir dažnai pasiekia persotintą būseną esant didesnėms koncentracijoms su B.1, Delta ir Omicron SARS-CoV-2 padermėmis.

Koronaviruso citopatiniai tyrimai parodė 10 antikūnų, galinčių neutralizuoti Vero-E6 šeimininko ląsteles, užkrėstas Delta padermėmis, ir vieną antikūną, galintį neutralizuoti ląsteles, užkrėstas Omicron padermėmis. Tačiau tyrime taip pat nustatyta, kad stiprus surišimas ELISA tyrimuose ne visada atitiko neutralizuojantį gebėjimą ląstelių tyrimuose, o tai rodo, kad vien tik surišimo afinitetas negarantuoja neutralizacijos. Šis neatitikimas gali atsirasti dėl lėkštelės smailės baltymo struktūros skirtumų (ELISA), palyginti su gyvu virusu, taip pat dėl ​​specifinės epitopo vietos ir antikūnų konformacijos.

Svarbu pažymėti, kad nors šie rezultatai yra daug žadantys, tyrimas apsiribojo in vitro eksperimentais. In vivo (gyvūnų ar žmonių) veiksmingumo tyrimų neatlikta, todėl tikslesniam antikūnų projektavimui ir patvirtinimui reikės atlikti papildomus tyrimus, tokius kaip epitopų kartografavimas ir konformacinės dinamikos tyrimai.

Nors tyrime pagrindinis dėmesys buvo skiriamas plačiam neutralizavimui, autoriai pripažįsta, kad gali būti kompromisas tarp plataus kryžminio reaktyvumo ir terapinio specifiškumo, o tai gali apriboti naudingumą kai kuriose klinikinėse situacijose.

Išvados

Šiame tyrime pabrėžiami AI struktūros neturinčių giliųjų neuroninių tinklų naudojimo terapiniams antikūnams atrasti ir tikrinti pranašumai. Šie skaičiavimo modeliai savo sąnaudomis, efektyvumu ir tikslumu gerokai pralenkė tradicines struktūra pagrįstas ne mašininio mokymosi struktūrų platformas. AI modeliai turi papildomą pranašumą, nes nuolat tobulinami iš pradžių atrasti antikūnai, siekiant kompensuoti greitai besivystančių patogenų mutacijas.

„Kadangi mūsų požiūris sujungia lankstumą ir didelį pralaidumą mažomis skaičiavimo sąnaudomis, tai taip pat gali būti naudinga kitiems technologijos pritaikymams.

Šaltiniai: