Zinātnieki izmanto mākslīgo intelektu, lai izveidotu pret mutācijām izturīgas antivielas pret SARS-CoV-2

Zinātnieki izmanto mākslīgo intelektu, lai izveidotu pret mutācijām izturīgas antivielas pret SARS-CoV-2

Zinātnieki izmantoja mākslīgo intelektu, lai radītu pret mutācijām izturīgas antivielas, kas pārspēja parasto zāļu dizainu un piedāvā jaunu jaudīgu līdzekli pret strauji augošiem vīrusiem, piemēram, SARS-CoV-2.

Nesenā pētījumā, kas publicēts žurnālāZinātniskie ziņojumiPētnieki pārbaudīja un izmantoja vairākas visprogresīvākās tehnoloģijas, tostarp mašīnmācīšanos, olbaltumvielu struktūras modelēšanu, dabiskās valodas apstrādi un proteīnu secību valodas modelēšanu, lai izstrādātu antivielas, kas var neitralizēt vairāk nekā 1300 SARS-COV-2 celmus (tostarp mutantus). Dizains ietvēra 64 galvenās mutācijas Spike proteīna (RBD) receptoru saistošajā domēnā un koncentrējās uz šo kritisko reģionu vīrusu iekļūšanai. Izmantotās antivielu veidnes bija CR3022, casiirivimab (Regen 10 933) un imdevimab (Regen 10 987), kas ir zināmas monoklonālas antivielas pret koronavīrusiem.

Pētījuma rezultāti uzrādīja spēcīgu reaktivitāti starp jaunajām antivielām un SARS-CoV-2 celmiem, tostarp Delta (10 antivielas) un Omicron (1 antiviela). Konkrēti, 14% no pirmās antivielu partijas un 40% no otrās partijas uzrādīja “trīskāršo saistīšanos”, kas nozīmē, ka ELISA testos tās saistījās ar savvaļas tipa, Delta un Omicron celmu receptoru saistošo domēnu (RBD). Jo īpaši tika pierādīts, ka pašreizējā pieeja ir laikietilpīga un rentablāka nekā tradicionālās uz struktūru balstītās pieejas. Tas var mainīt turpmāko zāļu izstrādi un izstrādi, jo īpaši attiecībā uz strauji augošiem patogēniem, kuriem nepieciešamas biežas modifikācijas, lai ņemtu vērā to ātro mutāciju ātrumu. Lai gan pētījums parādīja pielāgošanās spēju, reaģējot uz Omicron parādīšanos ar otro antivielu dizaina kārtu, tā prognozēšanas spēja pilnīgi jauniem un nezināmiem nākotnes variantiem joprojām ir spekulatīva un nav tieši pierādīta.

fons

Smagais akūtā respiratorā sindroma koronavīruss 2 (SARS-CoV-2), kas izraisīja COVID-19 pandēmiju, joprojām ir viens no vissmagākajiem cilvēces vēsturē, prasot vairāk nekā 7 miljonus dzīvību kopš tā atklāšanas 2019. gada beigās. Par laimi, valdības īstenotie sociālās distancēšanās pasākumi apvienojumā ar plaši izplatītām pret Covid-19 vērstām slimībām izplatījās, nozīmīgi imunizācijas pasākumi.

Diemžēl SARS-COV-2 ir strauji augoša vīrusu saime, un tagad ir parādījušies jauni celmi, kas ir rezistenti pret iepriekš apstiprinātu antivielu terapiju. Klasisks piemērs tam ir celmu b.1.427 un b.1.429 rezistence pret bamlanivimabu un etesevimabu to L452R aizstāšanas dēļ.

Kamēr notiek pētniecības sacensības, lai izpētītu jaunu, arvien rezistentāku SARS-CoV-2 celmu izcelsmi, tradicionālās antivielu atklāšanas metodes ir darbietilpīgas, neefektīvas un dārgas. Izmantojot jaunākos skaitļošanas un tehnoloģiskos sasniegumus mākslīgā intelekta (AI) modeļos, piemēram, grafiskajos neironu tīklos (GNN) un uz runu balstītos tīklos (dabiskās valodas apstrādes arhitektūras), pētnieki var projektēt un skrīnēt ātrāk un efektīvāk nekā jebkad agrāk.

Par pētījumu

Šī pētījuma mērķis ir novērtēt uz AI balstītu pieeju dzīvotspēju, lai modelētu antivielu un antigēnu saistīšanos un skrīningu attiecībā uz antivielām ar plaša spektra neitrālām iespējām. Tas demonstrē AI modeļu pielietojumu ātrā terapeitisko līdzekļu atklāšanā, lai cīnītos pret turpmākajām pandēmijām un izceltu to potenciālu dažādās medicīnas jomās.

"Mūsu pētījums apraksta dziļas mācīšanās modeļa izmantošanu, lai skaitļošanas veidā izstrādātu efektīvas un plaša spektra mutācijas pret dažādiem vīrusa smailes proteīna celmiem, un turpmākie eksperimenti ar mitru laboratoriju apstiprina rezultātus."

Pētījumā tika izstrādāti vairāki iekšējie "antivielu afinitātes nobriešanas AI modeļi". Šo modeļu pamatā bija gan GNN, gan balss tīkla arhitektūra. GNN arhitektūra īpaši ļāva modelēt attiecības starp aminoskābju atlikumiem kā grafikus un aptver gan lokālās, gan globālās sekvences pazīmes, kas attiecas uz antivielu un antigēnu saistīšanos. Visi modeļi tika apmācīti, izmantojot datu kopas no četrām atlasītām datu kopām: 1. Skempi datubāze, 2. Novēroto antivielu telpa, 3. Antivielu saistīšanas datubāze (AB-Bind) un 4. UniProt.

Pēc apmācības modeļa precizitāte un veiktspēja tika novērtēta, izmantojot kombinētu datu kopu no Skempi un AB-Bind datu bāzēm. Precizitāte un mērogojamība tika novērtēta, izmantojot Leave-5-Out (L5O) pieeju.

CoVID-19 neitralizējošās antivielas tika identificētas, vispirms salīdzinot GISAID datu bāzes datus (1300 SARS-COV-2 celmi), atlasot veidnes in silico krusteniskās saistīšanās antivielu testos un ģenerējot in silico mutantu bibliotēkas (mutācijas veidnē). Pēc tam tika izmantoti mašīnmācīšanās modeļi, lai atklātu antivielas ar plaša spektra saistīšanos ar vairākiem no 1300 piegādātajiem SARS-CoV-2 celmiem. Tā kā S1 proteīns ir būtisks antigēnu un antivielu saistīšanai, tika identificētas antivielas, kas ir izturīgas pret mutācijām vīrusu S1 proteīnos.

Pēc tam eksperimentāli tika veikti mitrās laboratorijas testi (ar enzīmiem saistīti imūnsorbcijas testi [ELISA] un koronavīrusa citotoksicitātes testi), lai apstiprinātu skaitļošanas rezultātus. Pēc Omicron parādīšanās pētnieki veica otro skaitļošanas antivielu izstrādes kārtu, lai uzlabotu antivielu afinitāti tieši pret Omicron, demonstrējot viņu pieejas reaktīvo pielāgošanos jauniem variantiem.

SARS-COV-2 šķērssaistīšanas secību atlase un vīrusu mutāciju datu apkopošana. 2. darbība. Uz mākslīgā intelekta balstīta antivielu saistīšanās prognozēšana un krusteniskā saistīšanās atlase potenciālajām kandidātu sekvencēm nākotnes variantiem. 3. darbība. Izmēriet antivielas saistīšanās spēju, izmantojot uz ELISA balstītu testu; un antivielu neitralizācijas spējas mērīšana, izmantojot neitralizācijas un citopātiskās iedarbības testus (CPE).

Studiju rezultāti

Modeļa precizitātes novērtējumi (veikti, izmantojot Spīrmena ranžēšanas koeficientus) atklāja, ka uz grafiku balstītais modelis pārspēj uz valodu balstītās pieejas. Jāatzīmē, ka gan grafiskie, gan uz valodu balstītie modeļi atbilda vai pārsniedza pašreizējo komerciālo (nemašīnmācību) uz struktūru balstīto pieeju Discovery Studio.

"Atšķirībā no Discovery Studio, kas izmanto fizisko modeli, kas iegūts no primārās, sekundārās un terciārās proteīna struktūras, lai aprēķinātu saistīšanās afinitāti, mūsu modelis apgūst kartēšanu starp antivielu secību un saistīšanās afinitāti no liela eksperimentālo datu apjoma."

Neironu tīklu rezultātu priekšrocības paplašinājās vēl vairāk, jo uz diagrammu balstītais modelis (Pearson = 0,6) pārspēja visparastākās in silico pieejas (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Mitrās laboratorijas eksperimenti apstiprināja šos rezultātus. Tika sintezētas mākslīgā intelekta izstrādātās antivielu sekvences ar visaugstākajām prognozētajām saistīšanās spējām. Iepriecinoši tika novērots, ka lielākā daļa šo antivielu saistās un bieži sasniedz pārsātinātu stāvokli augstākās koncentrācijās B.1, Delta un Omicron SARS-CoV-2 celmiem.

Koronavīrusa citopātijas testi parādīja 10 antivielas, kas spēj neitralizēt Vero-E6 saimniekšūnas, kas inficētas ar Delta celmiem, un vienu antivielu, kas spēj neitralizēt šūnas, kas inficētas ar Omicron celmiem. Tomēr pētījumā arī konstatēts, ka spēcīga saistīšanās ELISA testos ne vienmēr atbilda neitralizēšanas spējai šūnu testos, norādot, ka saistīšanās afinitāte viena pati negarantē neitralizāciju. Šī neatbilstība var būt saistīta ar atšķirībām plāksnīšu proteīna struktūrā (ELISA), salīdzinot ar dzīvo vīrusu, kā arī specifisko epitopu atrašanās vietu un antivielu konformāciju.

Ir svarīgi atzīmēt, ka, lai gan šie rezultāti ir daudzsološi, pētījums aprobežojās ar in vitro eksperimentiem. Nav veikti in vivo (dzīvnieku vai cilvēku) efektivitātes pētījumi, un būs nepieciešami turpmāki pētījumi, piemēram, epitopu kartēšana un konformācijas dinamikas pētījumi, lai precīzāk izstrādātu un apstiprinātu antivielas.

Lai gan pētījumā galvenā uzmanība tika pievērsta plašas neitralizācijas sasniegšanai, autori atzīst, ka var būt kompromiss starp plašu krustenisko reaktivitāti un terapeitisko specifiku, kas varētu ierobežot lietderību dažos klīniskos kontekstos.

Secinājumi

Šis pētījums izceļ ieguvumus, ko sniedz AI struktūras nesaturošu dziļo neironu tīklu izmantošana, lai atklātu un pārbaudītu terapeitiskās antivielas. Šie skaitļošanas modeļi izmaksu, efektivitātes un precizitātes ziņā ievērojami pārspēja tradicionālās uz struktūru balstītās nemašīnmācīšanās struktūras platformas. AI modeļiem ir papildu priekšrocība, iteratīvi uzlabojot sākotnēji atklātās antivielas, lai kompensētu mutācijas strauji attīstošos patogēnos.

"Tā kā mūsu pieeja apvieno elastību un lielu caurlaidspēju ar zemām skaitļošanas izmaksām, tas var būt noderīgi arī citiem tehnoloģijas lietojumiem."

Avoti: