Wetenschappers gebruiken AI om mutatiebestendige antilichamen tegen SARS-CoV-2 te bouwen

Wetenschappers gebruiken AI om mutatiebestendige antilichamen tegen SARS-CoV-2 te bouwen

Wetenschappers hebben AI gebruikt om mutatieresistente antilichamen te creëren die beter presteren dan conventionele medicijnontwerpen en een krachtig nieuw hulpmiddel bieden tegen snel evoluerende virussen zoals SARS-CoV-2.

Dat blijkt uit een recente studie gepubliceerd in het tijdschriftWetenschappelijke rapportenDe onderzoekers testten en gebruikten verschillende geavanceerde technologieën, waaronder machinaal leren, modellering van eiwitstructuur, natuurlijke taalverwerking en taalmodellering van eiwitsequenties, om antilichamen te ontwerpen die meer dan 1.300 SARS-COV-2-stammen (inclusief mutanten) kunnen neutraliseren. Het ontwerp omvatte 64 belangrijke mutaties in het receptorbindende domein van het Spike-eiwit (RBD) en concentreerde zich op dit cruciale gebied voor virale toegang. De gebruikte antilichaammatrijzen waren CR3022, casiirivimab (Regen 10.933) en imdevimab (Regen 10.987), bekende monoklonale antilichamen tegen coronavirussen.

Onderzoeksresultaten toonden een sterke reactiviteit aan tussen de nieuwe antilichamen en SARS-CoV-2-stammen, waaronder Delta (10 antilichamen) en Omicron (1 antilichaam). Met name vertoonde 14% van de eerste batch antilichamen en 40% van de tweede batch ‘drievoudige kruisbinding’, wat betekent dat ze bonden aan het receptorbindende domein (RBD) van wildtype-, Delta- en Omicron-stammen in ELISA-tests. In het bijzonder bleek de huidige aanpak tijdrovend en kosteneffectiever te zijn dan traditionele, op structuur gebaseerde benaderingen. Het kan een revolutie teweegbrengen in het toekomstige ontwerp en de ontwikkeling van geneesmiddelen, vooral voor snel evoluerende ziekteverwekkers die frequente aanpassingen vereisen om rekening te houden met hun snelle mutatiesnelheden. Hoewel de studie aanpassingsvermogen aantoonde door te reageren op de opkomst van Omicron met een tweede ronde van antilichaamontwerp, is het voorspellende vermogen voor geheel nieuwe en onbekende toekomstige varianten nog steeds speculatief en niet direct aangetoond.

achtergrond

Het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dat de COVID-19-pandemie veroorzaakte, blijft een van de ergste in de menselijke geschiedenis en eiste meer dan 7 miljoen levens sinds de ontdekking ervan eind 2019. Gelukkig hebben door de overheid opgelegde sociale afstandsmaatregelen, in combinatie met wijdverbreide anti-COVID-19-immunisatie-interventies, de verspreiding van de ziekte aanzienlijk afgeremd.

Helaas is SARS-COV-2 een snel evoluerende familie van virussen, en er zijn nu nieuwe stammen opgedoken die resistent zijn tegen eerder goedgekeurde antilichaamtherapieën. Een klassiek voorbeeld hiervan is de resistentie die wordt aangetoond door stammen b.1.427 en b.1.429 tegen bamlanivimab en etesevimab vanwege hun L452R-substituties.

Terwijl er lopende onderzoeksraces gaande zijn om de oorsprong van nieuwe, steeds resistentere SARS-CoV-2-stammen te onderzoeken, zijn traditionele benaderingen voor het ontdekken van antilichamen arbeidsintensief, inefficiënt en duur. Door gebruik te maken van recente computationele en technologische ontwikkelingen in modellen voor kunstmatige intelligentie (AI), zoals grafische neurale netwerken (GNN's) en op spraak gebaseerde netwerken (architecturen voor natuurlijke taalverwerking), kunnen onderzoekers sneller en efficiënter dan ooit tevoren ontwerpen en screenen.

Over de studie

De huidige studie heeft tot doel de haalbaarheid te evalueren van op AI gebaseerde benaderingen voor het modelleren van antilichaam-antigeenbinding en screening op antilichamen met breedspectrum-onzijdige mogelijkheden. Het demonstreert de toepassing van AI-modellen bij de snelle ontdekking van therapieën om toekomstige pandemieën tegen te gaan en hun potentieel op medische gebieden te benadrukken.

“Onze studie beschrijft het gebruik van een deep learning-model om computationeel effectieve en breedspectrummutaties te ontwerpen tegen verschillende stammen van het piekeiwit van het virus, en daaropvolgende experimenten in natte laboratoria bevestigen de resultaten.”

De studie ontwikkelde verschillende interne ‘AI-modellen voor antilichaamaffiniteitsrijping’. Deze modellen waren gebaseerd op zowel GNN als op spraakgebaseerde netwerkarchitecturen. De GNN-architectuur maakte het specifiek mogelijk om de relaties tussen aminozuurresiduen als grafieken te modelleren en legt zowel lokale als globale sequentiekenmerken vast die relevant zijn voor antilichaam-antigeenbinding. Alle modellen zijn getraind met behulp van datasets uit vier samengestelde datasets: 1. Skempi-database, 2. Waargenomen antilichaamruimte, 3. Antibody-Bind-database (AB-Bind) en 4. UniProt.

Na de training werden de nauwkeurigheid en prestaties van het model geëvalueerd met behulp van een gecombineerde dataset uit de Skempi- en AB-Bind-databases. Nauwkeurigheid en schaalbaarheid werden geëvalueerd met behulp van een Leave-5-Out (L5O)-benadering.

De CoVID-19-neutraliserende antilichamen werden geïdentificeerd door eerst gegevens uit de GISAID-database (1300 SARS-COV-2-stammen) te verzamelen, templates te selecteren in silico-kruisbindingsantilichaamassays en in silico-mutantbibliotheken te genereren (mutaties in de template). Machine learning-modellen werden vervolgens gebruikt om antilichamen te ontdekken met een breedspectrumbinding tegen verschillende van de 1.300 afgeleverde SARS-CoV-2-stammen. Omdat het S1-eiwit essentieel is voor antigeen-antilichaambinding, werden antilichamen geïdentificeerd die resistent zijn tegen mutaties in virale S1-eiwitten.

Natte laboratoriumtests (enzym-gekoppelde immunosorbenttests [ELISA's] en cytotoxiciteitstests voor coronavirus) werden vervolgens experimenteel uitgevoerd om computationele bevindingen te valideren. Na de opkomst van Omicron voerden onderzoekers een tweede ronde van computationeel antilichaamontwerp uit om de antilichaamaffiniteit specifiek tegen Omicron te verbeteren, wat het reactieve aanpassingsvermogen van hun aanpak aan opkomende varianten aantoonde.

SARS-COV-2 kruisbindingssequentieselectie en datacuratie van virusmutaties. Stap 2: Op AI gebaseerde antilichaambindingsvoorspelling en cross-variant bindingsselectie voor potentiële kandidaatsequenties voor toekomstige varianten. Stap 3: Meet het bindingsvermogen van het antilichaam met behulp van een op ELISA gebaseerde test; en het meten van het neutralisatievermogen van het antilichaam met behulp van neutralisatie- en cytopathische effecttesten (CPE).

Studieresultaten

Uit de evaluaties van de modelnauwkeurigheid (uitgevoerd met behulp van Spearman-rangschikkingscoëfficiënten) bleek dat het op grafieken gebaseerde model beter presteert dan de op taal gebaseerde benaderingen. Opmerkelijk genoeg kwamen zowel grafische als taalgebaseerde modellen overeen met of overtroffen de huidige commerciële (niet-machine learning) structuurgebaseerde aanpak Discovery Studio.

“In tegenstelling tot Discovery Studio, dat een fysiek model gebruikt dat is afgeleid van de primaire, secundaire en tertiaire eiwitstructuur om de bindingsaffiniteit te berekenen, leert ons model de mapping tussen antilichaamsequentie en bindingsaffiniteit uit een grote hoeveelheid experimentele gegevens.”

De voordelen van neurale netwerkresultaten breidden zich verder uit, waarbij het op grafieken gebaseerde model (Pearson = 0,6) beter presteerde dan de meest conventionele in silico-benaderingen (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Natte laboratoriumexperimenten bevestigden deze resultaten. De door AI ontworpen antilichaamsequenties met de hoogst voorspelde bindingscapaciteiten werden gesynthetiseerd. Het is bemoedigend dat werd waargenomen dat de meeste van deze antilichamen binden en vaak een oververzadigde toestand bereiken bij hogere concentraties op B.1-, Delta- en Omicron SARS-CoV-2-stammen.

Cytopathische testen op het coronavirus toonden tien antilichamen aan die in staat waren Vero-E6-gastheercellen te neutraliseren die waren geïnfecteerd met Delta-stammen, en één antilichaam dat in staat was cellen te neutraliseren die waren geïnfecteerd met Omicron-stammen. Uit de studie bleek echter ook dat sterke binding in ELISA-tests niet altijd overeenkwam met het neutraliserende vermogen in celgebaseerde testen, wat aangeeft dat bindingsaffiniteit alleen geen neutralisatie garandeert. Deze discrepantie kan te wijten zijn aan verschillen in de structuur van het spike-eiwit in de plaat (ELISA) vergeleken met levend virus, evenals aan de specifieke epitooplocatie en antilichaamconformatie.

Het is belangrijk op te merken dat hoewel deze resultaten veelbelovend zijn, het onderzoek beperkt was tot in vitro-experimenten. Er zijn geen in vivo (dierlijke of menselijke) werkzaamheidsstudies uitgevoerd en verder onderzoek, zoals het in kaart brengen van epitopen en studies naar conformationele dynamiek, zal nodig zijn voor een nauwkeuriger ontwerp en validatie van antilichamen.

Hoewel de studie zich richtte op het bereiken van brede neutralisatie, erkennen de auteurs dat er een wisselwerking kan bestaan ​​tussen brede kruisreactiviteit en therapeutische specificiteit, wat de bruikbaarheid in sommige klinische contexten zou kunnen beperken.

Conclusies

De huidige studie benadrukt de voordelen van het gebruik van AI-structuurvrije diepe neurale netwerken om therapeutische antilichamen te ontdekken en te screenen. Deze computermodellen presteerden aanzienlijk beter dan de traditionele structuurgebaseerde niet-machine learning-structuurplatforms in termen van kosten, efficiëntie en nauwkeurigheid. AI-modellen hebben het extra voordeel dat ze aanvankelijk ontdekte antilichamen iteratief verbeteren om mutaties in snel evoluerende pathogenen te compenseren.

“Omdat onze aanpak flexibiliteit en hoge doorvoer combineert tegen lage rekenkosten, kan dit ook gunstig zijn voor andere toepassingen van de technologie.”

Bronnen: