Forskere bruker AI for å bygge mutasjonssikre antistoffer for SARS-CoV-2

Forskere bruker AI for å bygge mutasjonssikre antistoffer for SARS-CoV-2

Forskere brukte kunstig intelligens til å lage mutasjonsresistente antistoffer som overgikk konvensjonell legemiddeldesign og tilbyr et kraftig nytt verktøy mot raskt utviklende virus som SARS-CoV-2.

I en fersk studie publisert i tidsskriftetVitenskapelige rapporterForskerne testet og brukte flere banebrytende teknologier, inkludert maskinlæring, proteinstrukturmodellering, naturlig språkbehandling og proteinsekvensspråkmodellering, for å designe antistoffer som kan nøytralisere mer enn 1300 SARS-COV-2-stammer (inkludert mutanter). Designet inkluderte 64 nøkkelmutasjoner i det reseptorbindende domenet til Spike-proteinet (RBD) og fokuserte på denne kritiske regionen for viral inntreden. Antistoffmalene som ble brukt var CR3022, casiirivimab (Regen 10.933) og imdevimab (Regen 10.987), som er kjente monoklonale antistoffer mot koronavirus.

Studieresultater viste sterk reaktivitet mellom de nye antistoffene og SARS-CoV-2-stammene, inkludert Delta (10 antistoffer) og Omicron (1 antistoff). Spesielt viste 14 % av den første batchen med antistoffer og 40 % av den andre batchen "trippel kryssbinding", noe som betyr at de bandt seg til reseptorbindingsdomenet (RBD) av villtype-, Delta- og Omicron-stammer i ELISA-analyser. Spesielt viste den nåværende tilnærmingen seg å være tidkrevende og mer kostnadseffektiv enn tradisjonelle strukturbaserte tilnærminger. Det kan revolusjonere fremtidig legemiddeldesign og utvikling, spesielt for raskt utviklende patogener som krever hyppige modifikasjoner for å ta høyde for deres raske mutasjonshastigheter. Mens studien demonstrerte tilpasningsevne ved å svare på fremveksten av Omicron med en andre runde med antistoffdesign, er dens prediksjonsevne for helt nye og ukjente fremtidige varianter fortsatt spekulative og har ikke blitt direkte demonstrert.

bakgrunn

Det alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV-2) som forårsaket COVID-19-pandemien er fortsatt en av de verste i menneskets historie, og har krevd mer enn 7 millioner liv siden oppdagelsen i slutten av 2019. Heldigvis har regjeringshåndhevede tiltak for sosial distansering, i kombinasjon med omfattende anti-covid-19-intervensjoner, spredte immuniseringsintervensjoner.

Dessverre er SARS-COV-2 en familie av virus i rask utvikling, og nye stammer som er resistente mot tidligere godkjente antistoffterapier har nå dukket opp. Et klassisk eksempel på dette er motstanden demonstrert av stammene b.1.427 og b.1.429 mot bamlanivimab og etesevimab på grunn av deres L452R-substitusjoner.

Mens pågående forskningsløp pågår for å undersøke opprinnelsen til nye, stadig mer resistente SARS-CoV-2-stammer, er tradisjonelle metoder for oppdagelse av antistoffer arbeidskrevende, ineffektive og dyre. Ved å utnytte nyere beregningsmessige og teknologiske fremskritt innen kunstig intelligens (AI)-modeller som grafiske nevrale nettverk (GNN) og talebaserte nettverk (naturlig språkbehandlingsarkitektur), kan forskere designe og skjerme raskere og mer effektivt enn noen gang før.

Om studiet

Denne studien tar sikte på å evaluere levedyktigheten til AI-baserte tilnærminger for modellering av antistoff-antigenbinding og screening for antistoffer med bredspektrede intetkjønnsevner. Den demonstrerer bruken av AI-modeller i rask oppdagelse av terapeutiske midler for å motvirke fremtidige pandemier og fremheve deres potensial på tvers av medisinske felt.

"Vår studie beskriver bruken av en dyp læringsmodell for beregningsmessig utforming av effektive og bredspektrede mutasjoner mot forskjellige stammer av virusets spikeprotein, og påfølgende våtlabeksperimenter bekrefter resultatene."

Studien utviklet flere interne "antistoffaffinitetsmodning AI-modeller." Disse modellene var basert på både GNN og stemmebaserte nettverksarkitekturer. GNN-arkitekturen muliggjorde spesifikt modellering av forholdet mellom aminosyrerester som grafer og fanger opp både lokale og globale sekvenstrekk som er relevante for antistoff-antigenbinding. Alle modellene ble trent ved å bruke datasett fra fire kuraterte datasett: 1. Skempi-database, 2. Observert antistoffrom, 3. Antibody-Bind-database (AB-Bind) og 4. UniProt.

Etter trening ble modellens nøyaktighet og ytelse evaluert ved hjelp av et kombinert datasett fra Skempi og AB-Bind databaser. Nøyaktighet og skalerbarhet ble evaluert ved hjelp av en Leave-5-Out (L5O) tilnærming.

De CoVID-19-nøytraliserende antistoffene ble identifisert ved først å samle GISAID-databasedata (1300 SARS-COV-2-stammer), velge maler i silico-kryssbindende antistoffanalyser og generere i silico-mutantbiblioteker (mutasjoner i malen). Maskinlæringsmodeller ble deretter brukt til å oppdage antistoffer med bredspektret binding til flere av de 1300 SARS-CoV-2-stammene som ble levert. Fordi S1-proteinet er essensielt for antigen-antistoffbinding, ble antistoffer resistente mot mutasjoner i virale S1-proteiner identifisert.

Våte laboratorieanalyser (enzymkoblede immunosorbentanalyser [ELISA] og cytotoksisitetsanalyser for coronavirus) ble deretter utført eksperimentelt for å validere beregningsfunn. Etter fremveksten av Omicron, gjennomførte forskere en andre runde med beregningsbasert antistoffdesign for å forbedre antistoffaffiniteten spesifikt mot Omicron, og demonstrerte den reaktive tilpasningsevnen til deres tilnærming til nye varianter.

SARS-COV-2 kryssbindende sekvensvalg og virusmutasjonsdatakurering. Trinn 2: AI-basert antistoffbindingsprediksjon og kryssvariant bindingsseleksjon for potensielle kandidatsekvenser for fremtidige varianter. Trinn 3: Mål bindingsevnen til antistoffet ved hjelp av en ELISA-basert analyse; og måling av nøytraliseringskapasiteten til antistoffet ved bruk av nøytraliserings- og cytopatiske effektanalyser (CPE).

Studieresultater

Modellnøyaktighetsevalueringene (utført ved bruk av Spearman-rangeringskoeffisienter) viste at den grafbaserte modellen overgår de språkbaserte tilnærmingene. Bemerkelsesverdig nok, både grafiske og språkbaserte modeller matchet eller overgikk den nåværende kommersielle (ikke-maskinlæring) strukturbaserte tilnærmingen Discovery Studio.

"I motsetning til Discovery Studio, som bruker en fysisk modell avledet fra primær, sekundær og tertiær proteinstruktur for å beregne bindingsaffinitet, lærer modellen vår kartleggingen mellom antistoffsekvens og bindingsaffinitet fra en stor mengde eksperimentelle data."

Fordelene med nevrale nettverksresultater utvidet seg ytterligere, med den grafbaserte modellen (Pearson = 0,6) som overgikk de mest konvensjonelle innen silico-tilnærminger (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Våte laboratorieeksperimenter bekreftet disse resultatene. De AI-designede antistoffsekvensene med de høyeste predikerte bindingsevnene ble syntetisert. Oppmuntrende nok ble de fleste av disse antistoffene observert å binde seg og ofte nå en overmettet tilstand ved høyere konsentrasjoner på B.1-, Delta- og Omicron SARS-CoV-2-stammer.

Cytopatiske analyser av coronavirus viste 10 antistoffer som var i stand til å nøytralisere Vero-E6-vertsceller infisert med Delta-stammer og ett antistoff som var i stand til å nøytralisere celler infisert med Omicron-stammer. Studien fant imidlertid også at sterk binding i ELISA-analyser ikke alltid samsvarte med nøytraliserende evne i cellebaserte analyser, noe som indikerer at bindingsaffinitet alene ikke garanterer nøytralisering. Dette avviket kan skyldes forskjeller i strukturen til piggproteinet i platen (ELISA) sammenlignet med levende virus, så vel som den spesifikke epitopplasseringen og antistoffkonformasjonen.

Det er viktig å merke seg at selv om disse resultatene er lovende, var studien begrenset til in vitro-eksperimenter. Ingen in vivo (dyr eller mennesker) effektstudier har blitt utført, og ytterligere undersøkelser som epitopkartlegging og konformasjonsdynamikkstudier vil være nødvendig for mer presis antistoffdesign og validering.

Mens studien fokuserte på å oppnå bred nøytralisering, erkjenner forfatterne at det kan være en avveining mellom bred kryssreaktivitet og terapeutisk spesifisitet, noe som kan begrense nytten i noen kliniske sammenhenger.

Konklusjoner

Denne studien fremhever fordelene ved å bruke AI strukturfrie dype nevrale nettverk for å oppdage og screene terapeutiske antistoffer. Disse beregningsmodellene klarte seg betydelig bedre enn de tradisjonelle strukturbaserte ikke-maskinlæringsstrukturplattformene når det gjelder kostnad, effektivitet og nøyaktighet. AI-modeller har den ekstra fordelen at de iterativt forbedrer opprinnelig oppdagede antistoffer for å kompensere for mutasjoner i raskt utviklende patogener.

"Fordi vår tilnærming kombinerer fleksibilitet og høy gjennomstrømning til lave beregningskostnader, kan dette også være fordelaktig for andre anvendelser av teknologien."

Kilder: