Naukowcy wykorzystują sztuczną inteligencję do budowy odpornych na mutacje przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2

Naukowcy wykorzystują sztuczną inteligencję do budowy odpornych na mutacje przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2

Naukowcy wykorzystali sztuczną inteligencję do stworzenia odpornych na mutacje przeciwciał, które przewyższają konwencjonalne projekty leków i oferują nowe, potężne narzędzie przeciwko szybko rozwijającym się wirusom, takim jak SARS-CoV-2.

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmieRaporty naukoweNaukowcy przetestowali i wykorzystali kilka najnowocześniejszych technologii, w tym uczenie maszynowe, modelowanie struktury białek, przetwarzanie języka naturalnego i modelowanie języka sekwencji białek, aby zaprojektować przeciwciała, które mogą neutralizować ponad 1300 szczepów SARS-COV-2 (w tym mutanty). Projekt obejmował 64 kluczowe mutacje w domenie wiążącej receptor białka Spike (RBD) i skupiał się na tym regionie krytycznym dla przedostania się wirusa. Zastosowanymi matrycami przeciwciał były CR3022, kaziriwimab (Regen 10 933) i imdewimab (Regen 10 987), które są znanymi przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko koronawirusom.

Wyniki badania wykazały silną reaktywność pomiędzy nowymi przeciwciałami a szczepami SARS-CoV-2, w tym Delta (10 przeciwciał) i Omicron (1 przeciwciało). Warto zauważyć, że 14% pierwszej partii przeciwciał i 40% drugiej partii wykazywało „potrójne wiązanie krzyżowe”, co oznacza, że ​​wiązały się z domeną wiążącą receptor (RBD) szczepów typu dzikiego, Delta i Omicron w testach ELISA. W szczególności wykazano, że obecne podejście jest czasochłonne i bardziej opłacalne niż tradycyjne podejścia oparte na strukturze. Może zrewolucjonizować przyszłe projektowanie i rozwój leków, szczególnie w przypadku szybko ewoluujących patogenów, które wymagają częstych modyfikacji w celu uwzględnienia ich szybkiego tempa mutacji. Chociaż badanie wykazało zdolność adaptacji w odpowiedzi na pojawienie się preparatu Omicron za pomocą drugiej rundy projektowania przeciwciał, jego zdolność przewidywania całkowicie nowych i nieznanych przyszłych wariantów ma nadal charakter spekulacyjny i nie została bezpośrednio wykazano.

tło

Koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-2), który spowodował pandemię COVID-19, pozostaje jednym z najgorszych w historii ludzkości i od czasu jego odkrycia pod koniec 2019 r. pochłonął ponad 7 milionów ofiar śmiertelnych. Na szczęście wymuszone przez rząd środki dystansowania społecznego w połączeniu z szeroko zakrojonymi interwencjami w zakresie szczepień przeciwko COVID-19 znacznie ograniczyły rozprzestrzenianie się chorób.

Niestety SARS-COV-2 to szybko rozwijająca się rodzina wirusów i obecnie pojawiły się nowe szczepy oporne na wcześniej zatwierdzone terapie przeciwciałami. Klasycznym tego przykładem jest oporność wykazana przez szczepy b.1.427 i b.1.429 na bamlaniwimab i etesewimab ze względu na podstawienia w nich L452R.

Choć trwają badania mające na celu zbadanie pochodzenia nowych, coraz bardziej opornych szczepów SARS-CoV-2, tradycyjne metody odkrywania przeciwciał są pracochłonne, nieefektywne i kosztowne. Wykorzystując najnowsze postępy obliczeniowe i technologiczne w modelach sztucznej inteligencji (AI), takich jak graficzne sieci neuronowe (GNN) i sieci oparte na mowie (architektury przetwarzania języka naturalnego), badacze mogą projektować i monitorować szybciej i wydajniej niż kiedykolwiek wcześniej.

O badaniu

Niniejsze badanie ma na celu ocenę wykonalności podejść opartych na sztucznej inteligencji do modelowania wiązania przeciwciało-antygen i badań przesiewowych pod kątem przeciwciał o możliwościach kastracji o szerokim spektrum działania. Pokazuje zastosowanie modeli sztucznej inteligencji do szybkiego odkrywania środków terapeutycznych w celu przeciwdziałania przyszłym pandemiom i podkreślania ich potencjału w różnych dziedzinach medycyny.

„Nasze badanie opisuje zastosowanie modelu głębokiego uczenia się do obliczeniowego projektowania skutecznych mutacji o szerokim spektrum działania przeciwko różnym szczepom białka kolczastego wirusa, a późniejsze eksperymenty laboratoryjne na mokro potwierdzają wyniki”.

W ramach badania opracowano kilka wewnętrznych „modeli AI dojrzewania powinowactwa przeciwciał”. Modele te opierały się zarówno na architekturze sieci GNN, jak i sieci głosowej. Architektura GNN w szczególności umożliwiła modelowanie zależności między resztami aminokwasowymi w formie wykresów i wychwytywała zarówno lokalne, jak i globalne cechy sekwencji istotne dla wiązania przeciwciało-antygen. Wszystkie modele trenowano przy użyciu zestawów danych z czterech wybranych zestawów danych: 1. baza danych Skempi, 2. przestrzeń obserwowanych przeciwciał, 3. baza danych Antibody-Bind (AB-Bind) i 4. UniProt.

Po szkoleniu oceniono dokładność i wydajność modelu, korzystając z połączonego zestawu danych z baz danych Skempi i AB-Bind. Dokładność i skalowalność oceniano przy użyciu podejścia Leave-5-Out (L5O).

Przeciwciała neutralizujące CoVID-19 zidentyfikowano poprzez najpierw zestawienie danych z bazy danych GISAID (1300 szczepów SARS-COV-2), wybranie matryc in silico do testów przeciwciał krzyżowych i wygenerowanie bibliotek mutantów in silico (mutacje w matrycy). Następnie wykorzystano modele uczenia maszynowego do odkrycia przeciwciał o szerokim spektrum wiązania z kilkoma z 1300 dostarczonych szczepów SARS-CoV-2. Ponieważ białko S1 jest niezbędne do wiązania antygenu z przeciwciałem, zidentyfikowano przeciwciała odporne na mutacje w wirusowych białkach S1.

Następnie przeprowadzono eksperymentalnie mokre testy laboratoryjne (testy immunoenzymatyczne [ELISA] i testy cytotoksyczności koronaawirusa), aby potwierdzić wyniki obliczeń. Po pojawieniu się preparatu Omicron badacze przeprowadzili drugą rundę obliczeniowego projektowania przeciwciał, aby poprawić powinowactwo przeciwciał szczególnie przeciwko Omicron, wykazując reaktywną zdolność adaptacji swojego podejścia do pojawiających się wariantów.

Wybór sekwencji wiązania krzyżowego SARS-COV-2 i weryfikacja danych o mutacjach wirusa. Krok 2: Przewidywanie wiązania przeciwciał w oparciu o sztuczną inteligencję i selekcja wiązania międzywariantowego pod kątem potencjalnych sekwencji kandydujących dla przyszłych wariantów. Krok 3: Zmierz zdolność wiązania przeciwciała za pomocą testu opartego na ELISA; i pomiar zdolności neutralizacji przeciwciała przy użyciu testów neutralizacji i efektu cytopatycznego (CPE).

Wyniki badań

Ocena dokładności modelu (przeprowadzona przy użyciu współczynników rankingowych Spearmana) ujawniła, że ​​model oparty na grafach przewyższa podejścia oparte na języku. Co ciekawe, zarówno modele graficzne, jak i językowe dorównywały lub przewyższały obecne komercyjne podejście oparte na strukturze (inne niż uczenie maszynowe) Discovery Studio.

„W przeciwieństwie do Discovery Studio, które do obliczania powinowactwa wiązania wykorzystuje model fizyczny wywodzący się z pierwszorzędowej, drugorzędowej i trzeciorzędowej struktury białek, nasz model uczy się mapowania pomiędzy sekwencją przeciwciał a powinowactwem wiązania na podstawie dużej ilości danych eksperymentalnych”.

Korzyści z wyników sieci neuronowych były jeszcze większe, a model oparty na wykresach (Pearson = 0,6) przewyższał najbardziej konwencjonalne podejścia in silico (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Doświadczenia laboratoryjne na mokro potwierdziły te wyniki. Zsyntetyzowano zaprojektowane przez sztuczną inteligencję sekwencje przeciwciał o najwyższych przewidywanych zdolnościach wiązania. Co zachęcające, zaobserwowano, że większość tych przeciwciał wiąże się i często osiąga stan przesycony w wyższych stężeniach w przypadku szczepów B.1, Delta i Omicron SARS-CoV-2.

Testy cytopatyczne wirusa wykazały 10 przeciwciał zdolnych do neutralizacji komórek gospodarza Vero-E6 zakażonych szczepami Delta i jedno przeciwciało zdolne do neutralizacji komórek zakażonych szczepami Omicron. Jednakże badanie wykazało również, że silne wiązanie w testach ELISA nie zawsze odpowiadało zdolności neutralizacji w testach komórkowych, co wskazuje, że samo powinowactwo wiązania nie gwarantuje neutralizacji. Ta rozbieżność może wynikać z różnic w strukturze białka kolczastego na płytce (ELISA) w porównaniu z żywym wirusem, a także ze specyficznej lokalizacji epitopu i konformacji przeciwciała.

Należy zauważyć, że chociaż wyniki te są obiecujące, badanie ograniczyło się do eksperymentów in vitro. Nie przeprowadzono żadnych badań skuteczności in vivo (na zwierzętach lub ludziach), a w celu dokładniejszego zaprojektowania i walidacji przeciwciał konieczne będą dalsze badania, takie jak mapowanie epitopów i badania dynamiki konformacyjnej.

Chociaż badanie skupiało się na osiągnięciu szerokiej neutralizacji, autorzy przyznają, że może istnieć kompromis pomiędzy szeroką reaktywnością krzyżową a specyficznością terapeutyczną, co może ograniczyć użyteczność w niektórych kontekstach klinicznych.

Wnioski

Niniejsze badanie podkreśla korzyści płynące z wykorzystania pozbawionych struktury głębokich sieci neuronowych AI do odkrywania i badania przesiewowego przeciwciał terapeutycznych. Te modele obliczeniowe znacznie przewyższają tradycyjne platformy strukturalne oparte na strukturach i nieuczące się uczenia maszynowego pod względem kosztów, wydajności i dokładności. Modele AI mają dodatkową zaletę polegającą na iteracyjnym ulepszaniu początkowo odkrytych przeciwciał w celu kompensacji mutacji w szybko rozwijających się patogenach.

„Ponieważ nasze podejście łączy w sobie elastyczność i wysoką przepustowość przy niskich kosztach obliczeniowych, może to być również korzystne w przypadku innych zastosowań tej technologii”.

Źródła: