Cientistas estão usando IA para construir anticorpos à prova de mutação para SARS-CoV-2

Cientistas estão usando IA para construir anticorpos à prova de mutação para SARS-CoV-2

Os cientistas usaram a IA para criar anticorpos resistentes a mutações que superaram o design de medicamentos convencionais e oferecem uma nova ferramenta poderosa contra vírus em rápida evolução como o SARS-CoV-2.

Em um estudo recente publicado na revistaRelatórios científicosOs investigadores testaram e utilizaram diversas tecnologias de ponta, incluindo aprendizagem automática, modelação de estruturas de proteínas, processamento de linguagem natural e modelação de linguagem de sequências de proteínas, para conceber anticorpos que podem neutralizar mais de 1.300 estirpes de SARS-COV-2 (incluindo mutantes). O projeto incluiu 64 mutações-chave no domínio de ligação ao receptor da proteína spike (RBD) e focou nesta região crítica para a entrada viral. Os modelos de anticorpos utilizados foram CR3022, casirivimab (Regen 10.933) e imdevimab (Regen 10.987), que são anticorpos monoclonais conhecidos contra coronavírus.

Os resultados do estudo mostraram forte reatividade entre os novos anticorpos e as cepas de SARS-CoV-2, incluindo Delta (10 anticorpos) e Omicron (1 anticorpo). Notavelmente, 14% do primeiro lote de anticorpos e 40% do segundo lote apresentaram “ligação cruzada tripla”, o que significa que se ligaram ao domínio de ligação ao receptor (RBD) das cepas de tipo selvagem, Delta e Omicron em ensaios ELISA. Em particular, a presente abordagem demonstrou ser demorada e mais rentável do que as abordagens tradicionais baseadas em estrutura. Pode revolucionar o futuro design e desenvolvimento de medicamentos, particularmente para agentes patogénicos em rápida evolução que requerem modificações frequentes para compensar as suas rápidas taxas de mutação. Embora o estudo tenha demonstrado adaptabilidade ao responder ao surgimento do Omicron com uma segunda rodada de design de anticorpos, a sua capacidade preditiva para variantes futuras inteiramente novas e desconhecidas ainda é especulativa e não foi diretamente demonstrada.

fundo

O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) que causou a pandemia de COVID-19 continua a ser um dos piores da história da humanidade, ceifando mais de 7 milhões de vidas desde a sua descoberta no final de 2019. Felizmente, as medidas de distanciamento social impostas pelo governo, em combinação com intervenções generalizadas de imunização anti-COVID-19, reduziram substancialmente a propagação da doença.

Infelizmente, o SARS-COV-2 é uma família de vírus em rápida evolução e surgiram agora novas estirpes resistentes a anticorpos terapêuticos previamente aprovados. Um exemplo clássico disto é a resistência demonstrada pelas estirpes b.1.427 e b.1.429 ao bamlanivimab e ao etesevimab devido às suas substituições L452R.

Embora estejam em curso corridas de investigação para investigar as origens de novas estirpes de SARS-CoV-2 cada vez mais resistentes, as abordagens tradicionais de descoberta de anticorpos são trabalhosas, ineficientes e dispendiosas. Ao aproveitar os recentes avanços computacionais e tecnológicos em modelos de inteligência artificial (IA), como redes neurais gráficas (GNNs) e redes baseadas em fala (arquiteturas de processamento de linguagem natural), os pesquisadores podem projetar e selecionar com mais rapidez e eficiência do que nunca.

Sobre o estudo

O presente estudo tem como objetivo avaliar a viabilidade de abordagens baseadas em IA para modelar a ligação anticorpo-antígeno e triagem de anticorpos com capacidades neutras de amplo espectro. Demonstra a aplicação de modelos de IA na rápida descoberta de terapêuticas para combater futuras pandemias e destacar o seu potencial em todas as áreas médicas.

“Nosso estudo descreve o uso de um modelo de aprendizagem profunda para projetar computacionalmente mutações eficazes e de amplo espectro contra diferentes cepas da proteína spike do vírus, e a subsequente experimentação em laboratório úmido confirma os resultados.”

O estudo desenvolveu vários “modelos internos de IA de maturação de afinidade de anticorpos”. Esses modelos foram baseados em arquiteturas de rede GNN e baseadas em voz. A arquitetura GNN permitiu especificamente modelar as relações entre resíduos de aminoácidos como gráficos e capturar características de sequência locais e globais relevantes para a ligação anticorpo-antígeno. Todos os modelos foram treinados usando conjuntos de dados de quatro conjuntos de dados selecionados: 1. Banco de dados Skempi, 2. Espaço de anticorpos observados, 3. Banco de dados Antibody-Bind (AB-Bind) e 4. UniProt.

Após o treinamento, a precisão e o desempenho do modelo foram avaliados usando um conjunto de dados combinado dos bancos de dados Skempi e AB-Bind. A precisão e a escalabilidade foram avaliadas usando uma abordagem Leave-5-Out (L5O).

Os anticorpos neutralizantes CoVID-19 foram identificados primeiro coletando dados do banco de dados GISAID (1300 cepas de SARS-COV-2), selecionando modelos de ensaios de anticorpos de ligação cruzada in silico e gerando bibliotecas de mutantes in silico (mutações no modelo). Modelos de aprendizado de máquina foram então usados ​​para descobrir anticorpos com ligação de amplo espectro a várias das 1.300 cepas de SARS-CoV-2 entregues. Como a proteína S1 é essencial para a ligação antígeno-anticorpo, foram identificados anticorpos resistentes a mutações nas proteínas S1 virais.

Ensaios laboratoriais úmidos (ensaios imunoenzimáticos [ELISAs] e ensaios de citotoxicidade de coronavírus) foram posteriormente realizados experimentalmente para validar os resultados computacionais. Após o surgimento do Omicron, os pesquisadores conduziram uma segunda rodada de design computacional de anticorpos para melhorar a afinidade dos anticorpos especificamente contra o Omicron, demonstrando a adaptabilidade reativa de sua abordagem às variantes emergentes.

Seleção de sequência de ligação cruzada de SARS-COV-2 e curadoria de dados de mutação de vírus. Etapa 2: previsão de ligação de anticorpos baseada em IA e seleção de ligação de variantes cruzadas para possíveis sequências candidatas para variantes futuras. Passo 3: Medir a capacidade de ligação do anticorpo utilizando um ensaio baseado em ELISA; e medir a capacidade de neutralização do anticorpo utilizando ensaios de neutralização e efeito citopático (CPE).

Resultados do estudo

As avaliações de precisão do modelo (realizadas usando coeficientes de classificação de Spearman) revelaram que o modelo baseado em gráficos supera as abordagens baseadas em linguagem. Notavelmente, tanto os modelos gráficos quanto os baseados em linguagem corresponderam ou excederam a atual abordagem comercial (não de aprendizado de máquina) baseada em estrutura do Discovery Studio.

“Ao contrário do Discovery Studio, que usa um modelo físico derivado da estrutura primária, secundária e terciária da proteína para calcular a afinidade de ligação, nosso modelo aprende o mapeamento entre a sequência de anticorpos e a afinidade de ligação a partir de uma grande quantidade de dados experimentais.”

Os benefícios dos resultados da rede neural se estenderam ainda mais, com o modelo baseado em gráfico (Pearson = 0,6) superando as abordagens in silico mais convencionais (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Experimentos de laboratório úmido confirmaram esses resultados. As sequências de anticorpos projetadas por IA com as maiores capacidades de ligação previstas foram sintetizadas. De forma encorajadora, observou-se que a maioria destes anticorpos se liga e frequentemente atinge um estado supersaturado em concentrações mais elevadas nas estirpes B.1, Delta e Omicron SARS-CoV-2.

Os ensaios citopáticos do coronavírus mostraram 10 anticorpos capazes de neutralizar células hospedeiras Vero-E6 infectadas com cepas Delta e um anticorpo capaz de neutralizar células infectadas com cepas Omicron. No entanto, o estudo também descobriu que a forte ligação nos ensaios ELISA nem sempre correspondia à capacidade neutralizante nos ensaios baseados em células, indicando que a afinidade de ligação por si só não garante a neutralização. Esta discrepância pode ser devida a diferenças na estrutura da proteína spike na placa (ELISA) em comparação com o vírus vivo, bem como à localização específica do epítopo e à conformação do anticorpo.

É importante notar que embora estes resultados sejam promissores, o estudo limitou-se a experiências in vitro. Não foram realizados estudos de eficácia in vivo (animais ou humanos) e serão necessárias investigações adicionais, tais como mapeamento de epítopos e estudos de dinâmica conformacional, para uma concepção e validação mais precisas de anticorpos.

Embora o estudo tenha se concentrado em alcançar uma neutralização ampla, os autores reconhecem que pode haver uma compensação entre a reatividade cruzada ampla e a especificidade terapêutica, o que poderia limitar a utilidade em alguns contextos clínicos.

Conclusões

O presente estudo destaca os benefícios do uso de redes neurais profundas livres de estrutura de IA para descobrir e rastrear anticorpos terapêuticos. Esses modelos computacionais superaram significativamente as plataformas tradicionais de estrutura de aprendizado não-máquina baseadas em estrutura em termos de custo, eficiência e precisão. Os modelos de IA têm a vantagem adicional de melhorar iterativamente os anticorpos inicialmente descobertos para compensar mutações em patógenos de rápida evolução.

“Como nossa abordagem combina flexibilidade e alto rendimento com baixos custos computacionais, isso também pode ser benéfico para outras aplicações da tecnologia.”

Fontes: