Oamenii de știință folosesc AI pentru a construi anticorpi rezistenti la mutații pentru SARS-CoV-2

Oamenii de știință folosesc AI pentru a construi anticorpi rezistenti la mutații pentru SARS-CoV-2

Oamenii de știință au folosit AI pentru a crea anticorpi rezistenți la mutații care au depășit designul convențional al medicamentelor și oferă un nou instrument puternic împotriva virusurilor cu evoluție rapidă, cum ar fi SARS-CoV-2.

Într-un studiu recent publicat în jurnalRapoarte științificeCercetătorii au testat și au folosit mai multe tehnologii de ultimă oră, inclusiv învățarea automată, modelarea structurii proteinelor, procesarea limbajului natural și modelarea limbajului secvenței proteinelor, pentru a proiecta anticorpi care pot neutraliza mai mult de 1.300 de tulpini SARS-COV-2 (inclusiv mutanți). Designul a inclus 64 de mutații cheie în domeniul de legare la receptor al proteinei Spike (RBD) și sa concentrat pe această regiune critică pentru intrarea virală. Modelele de anticorpi utilizate au fost CR3022, casiirivimab (Regen 10,933) și imdevimab (Regen 10,987), care sunt anticorpi monoclonali cunoscuți împotriva coronavirusurilor.

Rezultatele studiului au arătat o reactivitate puternică între noii anticorpi și tulpinile SARS-CoV-2, inclusiv Delta (10 anticorpi) și Omicron (1 anticorp). În mod remarcabil, 14% din primul lot de anticorpi și 40% din cel de-al doilea lot au prezentat „legare încrucișată triplă”, ceea ce înseamnă că s-au legat de domeniul de legare la receptor (RBD) al tulpinilor de tip sălbatic, Delta și Omicron în testele ELISA. În special, s-a dovedit că această abordare consumă timp și este mai rentabilă decât abordările tradiționale bazate pe structură. Poate revoluționa proiectarea și dezvoltarea viitoare a medicamentelor, în special pentru agenții patogeni cu evoluție rapidă care necesită modificări frecvente pentru a ține seama de ratele lor rapide de mutație. În timp ce studiul a demonstrat adaptabilitatea prin răspunsul la apariția Omicron cu o a doua rundă de design de anticorpi, capacitatea sa de predicție pentru variantele viitoare complet noi și necunoscute este încă speculativă și nu a fost demonstrată direct.

fundal

Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) care a provocat pandemia COVID-19 rămâne unul dintre cele mai grave din istoria omenirii, cu peste 7 milioane de vieți de la descoperirea sa la sfârșitul anului 2019. Din fericire, măsurile de distanțare socială impuse de guvern, în combinație cu intervenții pe scară largă împotriva COVID-19, au răspândit substanțial imunizarea împotriva COVID-19.

Din păcate, SARS-COV-2 este o familie de viruși în evoluție rapidă, iar acum au apărut noi tulpini rezistente la terapiile cu anticorpi aprobate anterior. Un exemplu clasic în acest sens este rezistența demonstrată de tulpinile b.1.427 și b.1.429 la bamlanivimab și etesevimab datorită substituțiilor lor L452R.

În timp ce curse de cercetare în curs de desfășurare pentru a investiga originile tulpinilor noi, din ce în ce mai rezistente de SARS-CoV-2, abordările tradiționale de descoperire a anticorpilor necesită multă muncă, ineficiente și costisitoare. Utilizând progresele tehnologice și computaționale recente în modelele de inteligență artificială (AI), cum ar fi rețelele neuronale grafice (GNN) și rețelele bazate pe vorbire (arhitecturi de procesare a limbajului natural), cercetătorii pot proiecta și ecraniza mai rapid și mai eficient decât oricând.

Despre studiu

Prezentul studiu își propune să evalueze viabilitatea abordărilor bazate pe IA pentru modelarea legării anticorp-antigen și screening-ul pentru anticorpi cu capacități neutre cu spectru larg. Demonstrează aplicarea modelelor de inteligență artificială în descoperirea rapidă a terapiei pentru a contracara viitoarele pandemii și a evidenția potențialul acestora în domeniile medicale.

„Studiul nostru descrie utilizarea unui model de învățare profundă pentru a proiecta computațional mutații eficiente și cu spectru larg împotriva diferitelor tulpini ale proteinei spike a virusului, iar experimentele ulterioare în laborator umed confirmă rezultatele.”

Studiul a dezvoltat mai multe „modele AI de maturare a afinității anticorpilor”. Aceste modele s-au bazat atât pe arhitecturi de rețea GNN, cât și pe voce. Arhitectura GNN a permis în mod specific modelarea relațiilor dintre reziduurile de aminoacizi sub formă de grafice și surprinde caracteristicile secvenței locale și globale relevante pentru legarea anticorp-antigen. Toate modelele au fost antrenate folosind seturi de date din patru seturi de date curate: 1. Baza de date Skempi, 2. Spațiul de anticorpi observați, 3. Baza de date Antibody-Bind (AB-Bind) și 4. UniProt.

După antrenament, acuratețea și performanța modelului au fost evaluate folosind un set de date combinat din bazele de date Skempi și AB-Bind. Precizia și scalabilitatea au fost evaluate folosind o abordare Leave-5-Out (L5O).

Anticorpii de neutralizare CoVID-19 au fost identificați prin colarearea mai întâi a datelor din baza de date GISAID (1300 de tulpini SARS-COV-2), selectând șabloane în teste de anticorpi de legare încrucișată silico și generând biblioteci de mutanți in silico (mutații în șablon). Modelele de învățare automată au fost apoi folosite pentru a descoperi anticorpi cu legare cu spectru larg de mai multe dintre cele 1.300 de tulpini SARS-CoV-2 livrate. Deoarece proteina S1 este esențială pentru legarea antigen-anticorp, au fost identificați anticorpi rezistenți la mutații în proteinele virale S1.

Testele de laborator umede (testele imunosorbente legate de enzime [ELISA] și testele de citotoxicitate coronavirus) au fost ulterior efectuate experimental pentru a valida constatările computaționale. După apariția lui Omicron, cercetătorii au efectuat o a doua rundă de design de anticorpi computaționali pentru a îmbunătăți afinitatea anticorpilor în mod specific față de Omicron, demonstrând adaptabilitatea reactivă a abordării lor la variantele emergente.

Selectarea secvenței de legare încrucișată SARS-COV-2 și conservarea datelor privind mutațiile virusului. Pasul 2: predicția de legare a anticorpilor pe bază de IA și selecția de legare a variantelor încrucișate pentru secvențele potențiale candidate pentru variantele viitoare. Pasul 3: Măsurați capacitatea de legare a anticorpului utilizând un test bazat pe ELISA; și măsurarea capacității de neutralizare a anticorpului utilizând teste de neutralizare și efect citopatic (CPE).

Rezultatele studiului

Evaluările acurateței modelului (realizate folosind coeficienții de clasare Spearman) au arătat că modelul bazat pe grafice depășește abordările bazate pe limbaj. În mod remarcabil, atât modelele grafice, cât și cele bazate pe limbaj s-au potrivit sau au depășit abordarea bazată pe structură comercială actuală (non-învățare automată) Discovery Studio.

„Spre deosebire de Discovery Studio, care utilizează un model fizic derivat din structura proteinelor primare, secundare și terțiare pentru a calcula afinitatea de legare, modelul nostru învață maparea dintre secvența anticorpilor și afinitatea de legare dintr-o cantitate mare de date experimentale.”

Beneficiile rezultatelor rețelei neuronale s-au extins și mai mult, modelul bazat pe grafice (Pearson = 0,6) depășind cele mai convenționale abordări in silico (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Experimentele de laborator umed au confirmat aceste rezultate. Au fost sintetizate secvențele de anticorpi proiectate de AI cu cele mai mari abilități de legare prezise. În mod încurajator, s-a observat că majoritatea acestor anticorpi se leagă și ating frecvent o stare suprasaturată la concentrații mai mari pe tulpinile B.1, Delta și Omicron SARS-CoV-2.

Testele citopatice cu coronavirus au arătat 10 anticorpi capabili să neutralizeze celulele gazdă Vero-E6 infectate cu tulpini Delta și un anticorp capabil să neutralizeze celulele infectate cu tulpini Omicron. Cu toate acestea, studiul a constatat, de asemenea, că legarea puternică în testele ELISA nu a corespuns întotdeauna cu capacitatea de neutralizare în testele pe bază de celule, indicând faptul că afinitatea de legare singură nu garantează neutralizarea. Această discrepanță se poate datora diferențelor în structura proteinei spike din placă (ELISA) în comparație cu virusul viu, precum și locația specifică a epitopului și conformația anticorpului.

Este important de menționat că, deși aceste rezultate sunt promițătoare, studiul s-a limitat la experimente in vitro. Nu au fost efectuate studii de eficacitate in vivo (animale sau umane) și investigații suplimentare, cum ar fi cartografierea epitopilor și studiile de dinamică conformațională, vor fi necesare pentru proiectarea și validarea mai precisă a anticorpilor.

Deși studiul s-a concentrat pe obținerea unei neutralizări ample, autorii recunosc că poate exista un compromis între reactivitatea încrucișată largă și specificitatea terapeutică, care ar putea limita utilitatea în unele contexte clinice.

Concluzii

Prezentul studiu evidențiază beneficiile utilizării rețelelor neuronale profunde fără structură AI pentru a descoperi și a verifica anticorpi terapeutici. Aceste modele de calcul au depășit semnificativ platformele tradiționale de structură de învățare non-machine bazate pe structură în ceea ce privește costul, eficiența și acuratețea. Modelele AI au avantajul suplimentar de a îmbunătăți în mod iterativ anticorpii descoperiți inițial pentru a compensa mutațiile la agenții patogeni cu evoluție rapidă.

„Deoarece abordarea noastră combină flexibilitatea și randamentul ridicat la costuri de calcul scăzute, acest lucru poate fi benefic și pentru alte aplicații ale tehnologiei.”

Surse: