Znanstveniki uporabljajo umetno inteligenco za izdelavo protiteles proti SARS-CoV-2, odporna na mutacije

Znanstveniki uporabljajo umetno inteligenco za izdelavo protiteles proti SARS-CoV-2, odporna na mutacije

Znanstveniki so z umetno inteligenco ustvarili protitelesa, odporna na mutacije, ki so prekašala konvencionalno zasnovo zdravil in ponudila zmogljivo novo orodje proti hitro razvijajočim se virusom, kot je SARS-CoV-2.

V nedavni študiji, objavljeni v revijiZnanstvena poročilaRaziskovalci so preizkusili in uporabili več vrhunskih tehnologij, vključno s strojnim učenjem, modeliranjem strukture beljakovin, obdelavo naravnega jezika in modeliranjem jezika zaporedja beljakovin, da bi oblikovali protitelesa, ki lahko nevtralizirajo več kot 1300 sevov SARS-COV-2 (vključno z mutanti). Zasnova je vključevala 64 ključnih mutacij v receptorski vezni domeni proteina Spike (RBD) in se osredotočala na to kritično regijo za vstop virusa. Uporabljene predloge protiteles so bile CR3022, casiirivimab (Regen 10,933) in imdevimab (Regen 10,987), ki so znana monoklonska protitelesa proti koronavirusom.

Rezultati študije so pokazali močno reaktivnost med novimi protitelesi in sevi SARS-CoV-2, vključno z Delta (10 protiteles) in Omicron (1 protitelo). Predvsem 14 % prve serije protiteles in 40 % druge serije je pokazalo "trojno navzkrižno vezavo", kar pomeni, da so se vezala na receptorsko vezavno domeno (RBD) sevov divjega tipa, Delta in Omicron v testih ELISA. Predvsem se je izkazalo, da je sedanji pristop dolgotrajen in stroškovno učinkovitejši od tradicionalnih pristopov, ki temeljijo na strukturi. Lahko revolucionira prihodnjo zasnovo in razvoj zdravil, zlasti za hitro razvijajoče se patogene, ki zahtevajo pogoste spremembe zaradi njihove hitre stopnje mutacije. Medtem ko je študija pokazala prilagodljivost z odzivom na pojav omikrona z drugim krogom oblikovanja protiteles, je njegova napovedna sposobnost za popolnoma nove in neznane prihodnje različice še vedno špekulativna in ni bila neposredno dokazana.

ozadje

Hud akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2), ki je povzročil pandemijo COVID-19, ostaja eden najhujših v zgodovini človeštva, saj je od odkritja konec leta 2019 zahteval več kot 7 milijonov življenj. Na srečo so ukrepi socialnega distanciranja, ki jih izvaja vlada, v kombinaciji z razširjenimi intervencijami cepljenja proti COVID-19 znatno zajezili širjenje bolezni.

Na žalost je SARS-COV-2 družina virusov, ki se hitro razvija in zdaj so se pojavili novi sevi, odporni na predhodno odobrena protitelesna zdravila. Klasičen primer tega je odpornost sevov b.1.427 in b.1.429 na bamlanivimab in etesevimab zaradi njunih substitucij L452R.

Medtem ko potekajo nenehne raziskovalne tekme za raziskovanje izvora novih, vse bolj odpornih sevov SARS-CoV-2, so tradicionalni pristopi odkrivanja protiteles delovno intenzivni, neučinkoviti in dragi. Z izkoriščanjem nedavnega računalniškega in tehnološkega napredka v modelih umetne inteligence (AI), kot so grafična nevronska omrežja (GNN) in omrežja, ki temeljijo na govoru (arhitekture za obdelavo naravnega jezika), lahko raziskovalci oblikujejo in pregledujejo hitreje in učinkoviteje kot kdaj koli prej.

O študiju

Namen te študije je oceniti sposobnost preživetja pristopov, ki temeljijo na umetni inteligenci, za modeliranje vezave protitelesa na antigen in presejanje protiteles s širokim spektrom neuternih zmogljivosti. Prikazuje uporabo modelov umetne inteligence pri hitrem odkrivanju terapevtikov za boj proti prihodnjim pandemijam in poudarja njihov potencial na vseh medicinskih področjih.

"Naša študija opisuje uporabo modela globokega učenja za računalniško načrtovanje učinkovitih in širokih spektralnih mutacij proti različnim sevom virusne konične beljakovine, kasnejše eksperimentiranje v mokrem laboratoriju pa potrjuje rezultate."

Študija je razvila več internih "modelov AI za zorenje afinitete protiteles." Ti modeli so temeljili tako na GNN kot na glasovni omrežni arhitekturi. Arhitektura GNN je posebej omogočila modeliranje odnosov med aminokislinskimi ostanki v obliki grafov in zajema lokalne in globalne značilnosti zaporedja, ki so pomembne za vezavo protitelo-antigen. Vsi modeli so bili usposobljeni z uporabo naborov podatkov iz štirih izbranih naborov podatkov: 1. Skempi podatkovna baza, 2. Observed antibody space, 3. Antibody-Bind database (AB-Bind) in 4. UniProt.

Po usposabljanju sta bili natančnost in zmogljivost modela ovrednoteni s kombiniranim naborom podatkov iz podatkovnih baz Skempi in AB-Bind. Natančnost in razširljivost sta bili ovrednoteni s pristopom Leave-5-Out (L5O).

Nevtralizirajoča protitelesa CoVID-19 so bila identificirana s prvo primerjavo podatkov baze podatkov GISAID (1300 sevov SARS-COV-2), izbiro predlog v testih navzkrižne vezave protiteles silico in ustvarjanjem knjižnic mutantov in silico (mutacije v predlogi). Modeli strojnega učenja so bili nato uporabljeni za odkrivanje protiteles s širokim spektrom vezave na več od 1300 dostavljenih sevov SARS-CoV-2. Ker je protein S1 bistven za vezavo antigen-protitelo, so bila identificirana protitelesa, odporna na mutacije v virusnih proteinih S1.

Mokri laboratorijski testi (encimski imunosorbentni testi [ELISA] in testi citotoksičnosti na koronavirus) so bili nato izvedeni eksperimentalno za potrditev računalniških ugotovitev. Po pojavu Omikrona so raziskovalci izvedli drugi krog računalniškega oblikovanja protiteles, da bi izboljšali afiniteto protiteles posebej proti Omikronu, s čimer so dokazali reaktivno prilagodljivost njihovega pristopa k nastajajočim različicam.

Izbor zaporedja navzkrižne vezave SARS-COV-2 in kuriranje podatkov o mutaciji virusa. 2. korak: Predvidevanje vezave protiteles na osnovi umetne inteligence in izbira vezave navzkrižne različice za možna zaporedja kandidatov za prihodnje različice. 3. korak: Izmerite sposobnost vezave protitelesa z uporabo testa na osnovi ELISA; in merjenje nevtralizacijske zmogljivosti protitelesa z uporabo testov nevtralizacije in citopatskega učinka (CPE).

Rezultati študije

Ocene točnosti modela (izvedene z uporabo Spearmanovih koeficientov razvrščanja) so pokazale, da je model, ki temelji na grafu, boljši od pristopov, ki temeljijo na jeziku. Zanimivo je, da sta se tako grafični kot jezikovni model ujemala ali presegla trenutni komercialni (brez strojnega učenja) strukturni pristop Discovery Studio.

"Za razliko od Discovery Studio, ki za izračun vezavne afinitete uporablja fizični model, pridobljen iz primarne, sekundarne in terciarne beljakovinske strukture, se naš model nauči preslikave med zaporedjem protiteles in vezavno afiniteto iz velike količine eksperimentalnih podatkov."

Prednosti rezultatov nevronskih mrež so se še povečale, saj je model na podlagi grafov (Pearson = 0,6) presegel najbolj običajne pristope in silico (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Poskusi v mokrem laboratoriju so te rezultate potrdili. Sintetizirana so bila protitelesna zaporedja, zasnovana z AI, z najvišjimi predvidenimi sposobnostmi vezave. Spodbudno je bilo, da so opazili, da se večina teh protiteles veže in pogosto doseže prenasičeno stanje pri višjih koncentracijah na sevih B.1, Delta in Omicron SARS-CoV-2.

Citopatski testi na koronavirus so pokazali 10 protiteles, ki so sposobna nevtralizirati gostiteljske celice Vero-E6, okužene s sevi Delta, in eno protitelo, ki je sposobno nevtralizirati celice, okužene s sevi Omicron. Vendar pa je študija tudi ugotovila, da močna vezava v testih ELISA ni vedno ustrezala sposobnosti nevtralizacije v testih na osnovi celic, kar kaže, da sama afiniteta vezave ne zagotavlja nevtralizacije. To neskladje je lahko posledica razlik v strukturi koničastega proteina na plošči (ELISA) v primerjavi z živim virusom, kot tudi specifične lokacije epitopa in konformacije protiteles.

Pomembno je omeniti, da čeprav so ti rezultati obetavni, je bila študija omejena na poskuse in vitro. Študije učinkovitosti in vivo (na živalih ali ljudeh) niso bile izvedene in za natančnejšo zasnovo in validacijo protiteles bodo potrebne nadaljnje preiskave, kot so preslikava epitopov in študije konformacijske dinamike.

Čeprav se je študija osredotočila na doseganje široke nevtralizacije, avtorji priznavajo, da lahko obstaja kompromis med široko navzkrižno reaktivnostjo in terapevtsko specifičnostjo, kar bi lahko omejilo uporabnost v nekaterih kliničnih kontekstih.

Sklepi

Ta študija poudarja prednosti uporabe globokih nevronskih mrež brez strukture AI za odkrivanje in pregledovanje terapevtskih protiteles. Ti računalniški modeli so bistveno presegli tradicionalne strukturne platforme brez strojnega učenja v smislu stroškov, učinkovitosti in natančnosti. Modeli AI imajo dodatno prednost iterativnega izboljševanja prvotno odkritih protiteles za kompenzacijo mutacij v hitro razvijajočih se patogenih.

"Ker naš pristop združuje prilagodljivost in visoko zmogljivost pri nizkih računskih stroških, je to lahko koristno tudi za druge aplikacije tehnologije."

Viri: