UVA-Wissenschaftler entwickeln KI-Tools, um die Entdeckung neuer Medikamente zu beschleunigen

Wissenschaftler der University of Virginia School of Medicine haben einen mutigen neuen Ansatz für die Entwicklung und Entdeckung von Medikamenten entwickelt, der die Entwicklung neuer Medikamente drastisch beschleunigen könnte.

Nikolay V. Dokholyan, PhD, und Kollegen von UVA haben eine Reihe von auf künstlicher Intelligenz basierenden Tools namens YuelDesign, YuelPocket und YuelBond entwickelt, die zusammenarbeiten, um die Entwicklung neuer Medikamente zu verändern. Das Herzstück, YuelDesign, nutzt eine hochmoderne Form der KI, sogenannte Diffusionsmodelle, um neue Arzneimittelmoleküle zu entwerfen, die genau auf ihre Proteinziele zugeschnitten sind und dabei sogar die Art und Weise berücksichtigen, wie sich Proteine ​​während der Bindung biegen und ihre Form ändern.

Ein Begleittool, YuelPocket, identifiziert genau, wo an einem Protein ein Medikament anhaften kann, während YuelBond sicherstellt, dass die chemischen Bindungen in entworfenen Molekülen korrekt sind. Zusammengenommen soll der Ansatz dazu beitragen, sowohl die Entwicklung neuer Medikamente als auch die schnelle und effiziente Evaluierung vorhandener Medikamente für neue Zwecke zu verbessern.

Stellen Sie sich das so vor: Andere Methoden versuchen, einen Schlüssel für ein Schloss zu konstruieren, der vollkommen ruhig sitzt, aber in Ihrem Körper wackelt das Schloss ständig und verändert seine Form. Unsere KI entwirft den Schlüssel, während sich das Schloss bewegt, sodass die Passform viel realistischer ist. Dies könnte einen echten Unterschied für Patienten mit Krebs, neurologischen Störungen und vielen anderen Erkrankungen machen, bei denen wir dringend bessere Medikamente benötigen, die auf diese wackeligen Proteine ​​abzielen, aber immer wieder in Sackgassen geraten.“

Nikolay V. Dokholyan, PhD, Abteilung für Neurologie der UVA

Die Fallstricke der Arzneimittelentwicklung

Schätzungen zufolge belaufen sich die durchschnittlichen Kosten für die Entwicklung eines neuen Medikaments auf mindestens 2,6 Milliarden US-Dollar, und fast 90 % aller neuen Medikamente scheitern, wenn sie in Tests am Menschen getestet werden. Dies ist nicht zuletzt auf die Schwierigkeit zurückzuführen, vorherzusagen, wie Moleküle in einem Medikament mit ihren Zielen im Körper interagieren oder sich an sie binden. Wenn ein Molekül nicht genau wie beabsichtigt, an genau der richtigen Stelle bindet, wird das Medikament nicht wirken oder unerwünschte, schädliche Nebenwirkungen haben.

Künstliche Intelligenz hat dazu beigetragen, dieses Problem anzugehen und die Arzneimittelentwicklung erheblich zu beschleunigen, doch Dokholyans Arbeit geht noch einen Schritt weiter. Sein YuelDesign überwindet die Einschränkungen der bestehenden Möglichkeiten, indem es Arzneimittelmoleküle entwirft und dabei Proteine ​​als flexible, dynamische Strukturen behandelt, nicht als starre und eingefrorene Schnappschüsse, die bei anderen Methoden verwendet werden. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da Proteine ​​häufig ihre Form ändern, wenn ein Medikament an sie bindet, ein Phänomen, das als „induzierte Anpassung“ bekannt ist. Das Ignorieren dieser Flexibilität kann zu Medikamenten führen, die auf dem Computerbildschirm vielversprechend aussehen, in der Realität jedoch versagen.

Dokholyan und sein Team haben YuelDesign speziell zur Lösung dieses Problems entwickelt. Mithilfe fortschrittlicher KI-„Diffusionsmodelle“ generiert die Technologie gleichzeitig sowohl die Proteintaschenstruktur als auch das kleine Molekül, das sich darin einfügen kann – den Schlüssel, der das Schloss dreht, sodass sich beide während des Designprozesses aneinander anpassen können.

Ein Begleittool, YuelPocket, verwendet grafische neuronale Netze, um genau zu identifizieren, wo an einem Protein ein Medikament binden soll, selbst an vorhergesagten Proteinstrukturen aus vorhandenen Tools wie AlphaFold. „Die meisten vorhandenen KI-Tools behandeln das Protein wie eine gefrorene Statue, aber so funktioniert die Biologie nicht. Unser Ansatz ermöglicht es dem Protein und dem Medikamentenkandidaten, sich während des Designprozesses gemeinsam zu entwickeln, so wie sie es im Körper tun würden“, sagte Forscher Dr. Jian Wang. „Wir haben zum Beispiel gezeigt, dass bei der Entwicklung von Molekülen für ein bekanntes krebsbezogenes Protein namens CDK2 nur YuelDesign die entscheidenden strukturellen Veränderungen erfassen konnte, die bei der Bindung eines Medikaments auftreten.“

Die Kartierung von Proteintaschen ist für „praktisch jeden Aspekt der modernen Entwicklung“ von entscheidender Bedeutung, stellen die Forscher in einem neuen wissenschaftlichen Artikel fest, in dem sie ihre YuelPocket-Tests darlegen. Die vielversprechenden Ergebnisse geben Dokholyan die Hoffnung, dass die Technologie die Kosten für die Arzneimittelentwicklung senken, die Erfolgsquote neuer Arzneimittelkandidaten verbessern und beschleunigen kann, wie neue Behandlungen und Heilmittel Patienten schneller erreichen können. (Die Hauptaufgabe des neuen Paul and Diane Manning Institute of Biotechnology der UVA besteht darin, zu beschleunigen, wie Laborentdeckungen schnell in Medikamente zum Nutzen von Patienten umgewandelt werden können.)

„Unser oberstes Ziel ist es, die Arzneimittelforschung schneller, kostengünstiger und mit größerer Wahrscheinlichkeit erfolgreich zu machen, damit vielversprechende Behandlungen die Patienten früher erreichen können“, sagte Dokholyan und fügte hinzu, dass er die Arzneimittelforschung „demokratisieren“ möchte, indem er den Wissenschaftlern neue Werkzeuge zur Verfügung stellt. „Wir haben alle unsere Tools der wissenschaftlichen Gemeinschaft frei zugänglich gemacht. Wir möchten, dass Forscher überall auf der Welt sie nutzen können, um die Krankheiten zu bekämpfen, die für ihre Patienten am wichtigsten sind.“

Ergebnisse veröffentlicht

Dokholyan und sein Team haben die Entwicklung und Ergebnisse dieser Tools in Artikeln in den Fachzeitschriften PNAS, JCIM und Science Advances beschrieben. Zum Forschungsteam gehören Wang, Dong Yan Zhang, Shreshty Budakoti und Dokholyan. Die Wissenschaftler haben kein finanzielles Interesse an der Arbeit.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health, Zuschuss 1R35 GM134864; die National Science Foundation, Zuschuss 2210963; die Huck Institute of the Life Sciences; und die Passan-Stiftung.

Quellen: