Hycamtin

Verschreibungsinformationen für Hycamtin

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von HYCAMTIN ZUR INJEKTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für HYCAMTIN ZUR INJEKTION an.

HYCAMTIN® (Topotecan) zur Injektion, zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1996

WARNUNG: MYELOSUPPRESSION

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

HYCAMTIN kann eine schwere Myelosuppression verursachen. Verabreichen Sie den ersten Zyklus nur an Patienten mit einer Neutrophilenzahl zu Studienbeginn von mindestens 1.500/mm3 und Thrombozytenzahlen größer oder gleich 100.000/mm33. Überwachen Sie die Anzahl der Blutzellen (2.4, 5.1).

Indikationen und Verwendung für Hycamtin

HYCAMTIN zur Injektion ist ein Topoisomerasehemmer zur Behandlung von:

• Patienten mit metastasiertem Eierstockkrebs nach Krankheitsprogression während oder nach anfänglicher oder nachfolgender Chemotherapie, als Monotherapie (1.1)

• Patienten mit platinempfindlicher Erkrankung des kleinzelligen Lungenkrebses (SCLC), deren Krankheitsverlauf mindestens 60 Tage nach Beginn der Erstlinien-Chemotherapie als Monotherapie fortschritt (1,2)

• Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem Gebärmutterhalskrebs im Stadium IV-B, der für eine kurative Behandlung nicht geeignet ist, in Kombination mit Cisplatin (1.3)

Dosierung und Verabreichung von Hycamtin

• Eierstockkrebs und kleinzelliger Lungenkrebs: 1,5 mg/m2 durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus (2.2, 2.3)
• Gebärmutterhalskrebs: 0,75 mg/m2 durch intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 2 und 3 mit Cisplatin 50 mg/m2 am ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus (2.4)
• Nierenfunktionsstörung: Reduzieren Sie die Dosis, wenn die Kreatinin-Clearance (CLcr) 20 bis 39 ml/min beträgt (2,6).

Darreichungsformen und Stärken

Zur Injektion: 4 mg (freie Base) lyophilisiertes Pulver in Einzeldosisfläschchen (3)

Kontraindikationen

• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Topotecan (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD): Es kam zu tödlichen Fällen. Bei Bestätigung der ILD endgültig absetzen. (5.2)
• Extravasation und Gewebeverletzung: Es sind schwere Fälle aufgetreten. Wenn ein Paravasat auftritt, ist die Verabreichung sofort abzubrechen und die empfohlenen Behandlungsverfahren einzuleiten. (5.3)
• Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie die Patienten über mögliche Risiken für den Fötus und über die Anwendung wirksamer Verhütungsmittel. (5.4, 8.1, 8.3)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Eierstockkrebs

• Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 (Inzidenz > 5 %) waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie. (6.1)

• Die häufigsten (Inzidenz > 5 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (alle Grade) waren Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Durchfall und Atemnot. (6.1)

SCLC

• Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren (Inzidenz > 5 %) Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie. (6.1)

• Die häufigsten (Inzidenz > 5 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren Asthenie, Dyspnoe, Übelkeit, Lungenentzündung, Bauchschmerzen und Müdigkeit. (6.1)

Gebärmutterhalskrebs

• Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren (Inzidenz > 5 %) Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie. (6.1)

• Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (Inzidenz > 25 % und ≥ 2 % höher als bei Cisplatin allein) waren Schmerzen, Erbrechen und Infektionen/febrile Neutropenie. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Novartis Pharmaceuticals Corporation unter 1-888-669-6682 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Verwendung in bestimmten Populationen

• Stillzeit: Raten Sie vom Stillen ab. (8.2)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 10/2019

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: MYELOSUPPRESSION

HYCAMTIN kann eine schwere Myelosuppression verursachen. Verabreichen Sie den ersten Zyklus nur an Patienten mit einer Neutrophilenzahl zu Studienbeginn von mindestens 1.500/mm3 und Thrombozytenzahlen größer oder gleich 100.000/mm33. Überwachen Sie die Anzahl der Blutzellen [see Warnings and Precautions (5.1)].

1. Indikationen und Verwendung von Hycamtin

1.1 Eierstockkrebs

HYCAMTIN® zur Injektion ist als Einzelwirkstoff zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Eierstockkrebs nach Krankheitsprogression während oder nach einer anfänglichen oder nachfolgenden Chemotherapie indiziert.

1.2 Kleinzelliger Lungenkrebs

HYCAMTIN zur Injektion ist als Einzelwirkstoff für die Behandlung von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) mit platinempfindlicher Erkrankung indiziert, deren Erkrankung mindestens 60 Tage nach Beginn der Erstlinien-Chemotherapie fortgeschritten ist.

1.3 Gebärmutterhalskrebs

HYCAMTIN zur Injektion ist in Kombination mit Cisplatin für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem Gebärmutterhalskrebs im Stadium IV-B indiziert, der für eine kurative Behandlung nicht geeignet ist.

2. Dosierung und Verabreichung von Hycamtin

2.1 Wichtige Sicherheitsinformationen

Überprüfen Sie die Dosierung anhand der Körperoberfläche. Überschreiten Sie nicht eine Einzeldosis von 4 mg intravenös.

2.2 Empfohlene Dosierung bei Eierstockkrebs

Die empfohlene Dosierung von HYCAMTIN zur Injektion beträgt 1,5 mg/m2 durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.

2.3 Empfohlene Dosierung bei kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC)

Die empfohlene Dosierung von HYCAMTIN zur Injektion beträgt 1,5 mg/m2 durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus.

2.4 Empfohlene Dosierung bei Gebärmutterhalskrebs

Die empfohlene Dosierung von HYCAMTIN zur Injektion beträgt 0,75 mg/m2 durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an den Tagen 1, 2 und 3 in Kombination mit Cisplatin 50 mg/m²2 am ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus.

2.5 Dosierungsänderungen bei Nebenwirkungen

Hämatologische

Verabreichen Sie keine nachfolgenden Zyklen von HYCAMTIN zur Injektion, bis sich die Neutrophilenzahl auf mehr als 1.000/mm erholt hat3erholen sich die Blutplättchen auf mehr als 100.000/mm3und der Hämoglobinspiegel erholt sich auf mindestens 9 g/dl (ggf. mit Transfusion).

Für HYCAMTIN zur Injektion als Einzelwirkstoff reduzieren Sie die Dosis auf 1,25 mg/m2/Tag für:

• Neutrophilenzahlen von weniger als 500/mm3 oder verabreichen Sie den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) frühestens 24 Stunden nach der letzten Dosis

• Thrombozytenzahl unter 25.000/mm3 während des vorherigen Zyklus

Für HYCAMTIN zur Injektion in Kombination mit Cisplatin reduzieren Sie die Dosis auf 0,6 mg/m2/Tag (und weiter bis 0,45 mg/m2 ggf.) für:

• fieberhafte Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl von weniger als 1.000/mm3).3 mit einer Temperatur von mehr als oder gleich 38,0 °C (100,4 °F) oder verabreichen Sie G-CSF frühestens 24 Stunden nach der letzten Dosis

• Thrombozytenzahl unter 25.000/mm3 während des vorherigen Zyklus

2.6 Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung

Für HYCAMTIN zur Injektion als Einzelwirkstoff reduzieren Sie die Dosis auf 0,75 mg/m2/Tag für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) von 20 bis 39 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Methode unter Verwendung des idealen Körpergewichts) [see Clinical Pharmacology (12.3)].

2.7 Vorbereitung und intravenöse Verabreichung

• Vor der Verabreichung eine Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen durchführen, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.

Vorbereitung

• Rekonstituieren Sie jede 4-mg-Durchstechflasche HYCAMTIN zur Injektion mit 4 ml sterilem Wasser zur Injektion, USP.
• Verdünnen Sie das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung entweder mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Intravenösen Infusion (USP) oder 5 %iger Dextrose-in-Wasser-Injektion (USP).

Stabilität

• Da die Fläschchen kein Konservierungsmittel enthalten, verwenden Sie den Inhalt sofort nach der Rekonstitution. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.
• Bewahren Sie das rekonstituierte Produkt verdünnt zur Infusion nicht länger als 24 Stunden bei etwa 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lichtgeschützt auf. Nach 24 Stunden entsorgen.

HYCAMTIN zur Injektion ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Befolgen Sie die geltenden Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.1

3. Darreichungsformen und Stärken

Zur Injektion: 4 mg (freie Base) Topotecan als hellgelbes bis grünliches lyophilisiertes Pulver in Einzeldosisfläschchen zur Rekonstitution.

4. Kontraindikationen

HYCAMTIN ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Topotecan aufgetreten sind. Zu den Reaktionen gehörten anaphylaktoide Reaktionen [see Adverse Reactions (6.2)].

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Myelosuppression

HYCAMTIN kann eine schwere Myelosuppression verursachen.

Einzelagent

Neutropenie Grad 4 trat bei 78 % der 879 Patienten mit einer mittleren Dauer von 7 Tagen auf und trat am häufigsten während Zyklus 1 auf (58 % der Patienten). Eine mit einer Infektion verbundene Neutropenie Grad 4 trat bei 13 % auf und eine febrile Neutropenie trat bei 5 % auf. Sepsis trat bei 4 % der Patienten auf und endete bei 1 % tödlich. Eine Thrombozytopenie vom Grad 4 trat bei 27 % auf, mit einer mittleren Dauer von 5 Tagen. Bei 37 % der Patienten trat eine Anämie vom Grad 3 oder 4 auf.

Kombination mit Cisplatin

Eine Neutropenie 4. Grades trat bei 48 % und eine Thrombozytopenie 4. Grades bei 7 % der 147 Patienten auf. Bei 40 % der Patienten trat eine Anämie vom Grad 3 oder 4 auf.

Topotecan kann eine tödliche Typhlitis (neutropenische Enterokolitis) verursachen. Berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer Typhlitis bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und Bauchschmerzen.

Verabreichen Sie den ersten Zyklus von HYCAMTIN zur Injektion nur an Patienten mit einer Ausgangs-Neutrophilenzahl von mehr als oder gleich 1.500/mm33 und eine Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/mm3. Überwachen Sie während der Behandlung häufig das Blutbild. Unterbrechen und reduzieren Sie die Dosis von HYCAMTIN zur Injektion basierend auf der Neutrophilenzahl, der Thrombozytenzahl und dem Hämoglobinspiegel [see Dosage and Administration (2.5)].

5.2 Interstitielle Lungenerkrankung

Unter HYCAMTIN kann es zu interstitieller Lungenerkrankung (ILD) mit Todesfolge kommen. Zu den zugrunde liegenden Risikofaktoren zählen eine Vorgeschichte von ILD, Lungenfibrose, Lungenkrebs, Thoraxbestrahlung und der Einsatz pneumotoxischer Medikamente oder koloniestimulierender Faktoren. Achten Sie auf pulmonale Symptome, die auf eine ILD hinweisen. Bei bestätigter ILD ist die Injektion von HYCAMTIN dauerhaft abzubrechen.

5.3 Extravasation und Gewebeschädigung

Bei HYCAMTIN zur Injektion kann es zu Paravasaten, auch in schweren Fällen, kommen. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, brechen Sie die Verabreichung von HYCAMTIN zur Injektion sofort ab und leiten Sie die empfohlenen Behandlungsverfahren ein [see Adverse Reactions (6.1)].

5.4 Embryo-fetale Toxizität

Tierversuchsdaten zufolge kann HYCAMTIN bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Topotecan verursachte bei Ratten und Kaninchen Embryoletalität, Fetotoxizität und Teratogenität, wenn es während der Organogenese verabreicht wurde. Informieren Sie Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis HYCAMTIN zur Injektion eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Weisen Sie Männer mit einer gebärfähigen Partnerin darauf hin, während der Behandlung mit HYCAMTIN zur Injektion und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3), Nonclinical Toxicology (13.1)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Myelosuppression [see Warnings and Precautions (5.1)]

• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) [see Warnings and Precautions (5.2)]

• Extravasation und Gewebeverletzung [see Warnings and Precautions (5.3)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Daten in „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ spiegeln die Exposition gegenüber HYCAMTIN zur Injektion aus acht Studien wider, in denen 879 Patienten mit Eierstockkrebs oder kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) 1,5 mg/m HYCAMTIN zur Injektion erhielten2 durch intravenöse Infusion täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus und aus einer Studie (Studie GOG 0179), in der 147 Patienten mit Gebärmutterhalskrebs 0,75 mg/m HYCAMTIN als Injektion erhielten2 durch intravenöse Infusion täglich an den Tagen 1, 2 und 3 mit Cisplatin 50 mg/m2 durch intravenöse Infusion am ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus.

Eierstockkrebs

Die Sicherheit von HYCAMTIN zur Injektion wurde in einer randomisierten Studie untersucht, die an 226 Patienten mit metastasiertem Eierstockkrebs durchgeführt wurde (Studie 039). [see Clinical Studies (14.1)]. Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit von hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen 3. und 4. Grades, die bei Patienten auftraten, die HYCAMTIN zur Injektion erhielten.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei mehr als oder gleich 5 % der Patientinnen mit Eierstockkrebs in Studie 039 auftraten

ATodesfälle im Zusammenhang mit Sepsis traten bei 2 % der Patienten unter HYCAMTIN und bei 0 % der Patienten unter Paclitaxel auf. BZu den Schmerzen zählen Körperschmerzen, Skelettschmerzen und Rückenschmerzen.
Nebenwirkungen	HYCAMTIN zur Injektion (n = 112)	Paclitaxel (n = 114)
	Note 3–4 (%)	Note 3–4 (%)
Hämatologische
Neutropenie Grad 4 (< 500/mm3) Anämie Grad 3 oder 4 (Hgb < 8 g/dl) Thrombozytopenie Grad 4 (< 25.000/mm).3) Febrile Neutropenie	80 41 27 23	21 6 3 4
Nicht hämatologisch
Infektionen
SepsisA	5	2
Atemwege, Brustraum und Mediastinal
Dyspnoe	6	5
Magen-Darm
Erbrechen	10	3
Brechreiz	10	2
Durchfall	6	1
Bauchschmerzen	5	4
Darmverschluss	5	4
Verstopfung	5	0
Allgemeine und administrative Standortbedingungen
Ermüdung	7	6
SchmerzB	5	7
Asthenie	5	3

Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC)

Die Sicherheit von HYCAMTIN zur Injektion wurde in einer randomisierten Vergleichsstudie bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem SCLC bewertet (Studie 090). [see Clinical Studies (14.2)]. Tabelle 2 zeigt die hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 bei Patienten mit SCLC.

Tabelle 2. Nebenwirkungen, die bei mehr als oder gleich 5 % der Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs in Studie 090 auftraten

ATodesfälle im Zusammenhang mit Sepsis traten bei 3 % der Patienten unter HYCAMTIN und bei 1 % der Patienten unter CAV auf. BZu den Schmerzen zählen Körperschmerzen, Skelettschmerzen und Rückenschmerzen. CCAV = Cyclophosphamid, Doxorubicin und Vincristin.
Nebenwirkungen	HYCAMTIN zur Injektion (n = 107)	CAVC (n = 104)
	Note 3–4 (%)	Note 3–4 (%)
Hämatologische
Neutropenie Grad 4 (< 500/mm3) Anämie Grad 3 oder 4 (Hgb < 8 g/dl) Thrombozytopenie Grad 4 (< 25.000/mm).3) Febrile Neutropenie	70 42 29 28	72 20 5 26
Nicht hämatologisch
Infektionen
SepsisA	5	5
Atemwege, Brustraum und Mediastinal
Dyspnoe	9	14
Lungenentzündung	8	6
Magen-Darm
Brechreiz	8	6
Bauchschmerzen	6	4
Allgemeine und administrative Standortbedingungen
Asthenie	9	7
Ermüdung	6	10
SchmerzB	5	7

Hepatobiliäre Störungen bei Eierstockkrebs und kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC)

Basierend auf den kombinierten Erfahrungen von 453 Patienten mit metastasiertem Eierstockkrebs und 426 Patienten mit SCLC, die mit HYCAMTIN zur Injektion behandelt wurden, kam es bei 4 % zu einem Anstieg der Aspartattransaminase (AST) oder Alanintransaminase (ALT) vom Grad 3 oder 4 und zu einem Anstieg des Bilirubins vom Grad 3 oder 4 trat in weniger als 2 % auf.

Gebärmutterhalskrebs

Die Sicherheit von HYCAMTIN zur Injektion wurde in einer Vergleichsstudie von HYCAMTIN mit Cisplatin im Vergleich zu Cisplatin als Einzelwirkstoff bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs bewertet (Studie GOG 0179). Tabelle 3 zeigt die hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs.

Tabelle 3. Nebenwirkungen, die bei mehr als oder gleich 5 % der Patienten mit Gebärmutterhalskrebs auftreten (Unterschied zwischen den Armen ≥ 2 %)A in der Studie GOG 0179

ABeinhaltet Patienten, die geeignet waren und behandelt wurden. BSchweregrad basierend auf der Verwendung der Common Toxicity Criteria (CTC) des National Cancer Institute (NCI), Version 2.0. CNur Klassen 1 bis 4. Es gab drei Patienten, bei denen es zu Todesfällen kam, deren Ursache vom Prüfarzt bestimmt wurde. Beim ersten Patienten kam es zu einer Blutung 5. Grades, bei der die arzneimittelbedingte Thrombozytopenie das Ereignis verschlimmerte. Bei einem zweiten Patienten kam es zu Darmverschluss, Herzstillstand, Pleuraerguss und Atemversagen, die nicht behandlungsbedingt waren, aber wahrscheinlich durch die Behandlung verschlimmert wurden. Bei einem dritten Patienten kam es zu einer Lungenembolie und einem Atemnotsyndrom bei Erwachsenen. Letzteres war indirekt behandlungsbedingt. DZu den konstitutionellen Symptomen zählen Müdigkeit (Lethargie, Unwohlsein, Asthenie), Fieber (ohne Neutropenie), Schüttelfrost, Schüttelfrost, Schwitzen sowie Gewichtszunahme oder -abnahme. eZu den Schmerzen gehören Bauchschmerzen oder -krämpfe, Arthralgie, Knochenschmerzen, Brustschmerzen (nicht kardial und nicht pleuritisch), Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Ohrenschmerzen, Kopfschmerzen, Leberschmerzen, Myalgie, neuropathische Schmerzen, Strahlenschmerzen, Beckenschmerzen, pleuritische Schmerzen , rektale oder perirektale Schmerzen und Tumorschmerzen. FOberbegriffe wurden einbezogen, wenn der Unterschied zwischen den Armen ≥ 10 % betrug.
Nebenwirkungen	HYCAMTIN zur Injektion Mit Cisplatin (n = 140) %	Cisplatin (n = 144) %
Hämatologische
Neutropenie
Klasse 3 (< 1.000-500/mm3)	26	1
Note 4 (< 500/mm3)	48	1
Anämie
Grad 3 (Hgb < 8–6,5 g/dl)	34	19
Grad 4 (Hgb < 6,5 g/dl)	6	3
Thrombozytopenie
Klasse 3 (< 50.000–10.000/mm3)	26	3
Klasse 4 (< 10.000/mm3)	7	0
Nicht hämatologischb,c
Allgemeine und administrative Standortbedingungen
VerfassungsgemäßD	69	62
Schmerze	59	50
Magen-Darm
Erbrechen	40	37
Stomatitis-Pharyngitis	6	0
Andere	63	56
DermatologieF	48	20
Infektion
Febrile NeutropenieF	28	18
Herz-KreislaufF	25	15

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Reaktionen wurden während der Anwendung von HYCAMTIN nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut- und Lymphsystem: schwere Blutungen (in Verbindung mit Thrombozytopenie)

Überempfindlichkeit: allergische Manifestationen, anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem

Magen-Darm: Bauchschmerzen, möglicherweise verbunden mit neutropenischer Enterokolitis, Magen-Darm-Perforation

Pulmonal: interstitielle Lungenerkrankung

Haut und Unterhautgewebe: schwere Dermatitis, starker Juckreiz

Allgemeine und Verwaltungsbedingungen: Extravasation, Schleimhautentzündung

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Tierversuchen und seinem Wirkungsmechanismus kann HYCAMTIN bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von HYCAMTIN in der Schwangerschaft vor. Topotecan verursachte bei Ratten und Kaninchen Embryoletalität, Fetotoxizität und Teratogenität, wenn es während der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die der klinischen Dosis ähnelten (siehe Daten). Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler bei 2 bis 4 % und für eine Fehlgeburt bei 15 bis 20 % der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Bei Kaninchen beträgt die intravenöse Dosis 0,10 mg/kg/Tag [about equal to the 1.5 mg/m2 clinical dose based on body surface area (BSA)] Die Verabreichung an den Tagen 6 bis 20 der Schwangerschaft verursachte maternale Toxizität, Embryoletalität und verringertes Körpergewicht des Fötus. Bei der Ratte wurde eine intravenöse Dosis von 0,23 mg/kg/Tag (entspricht etwa 1,5 mg/m²) verabreicht2 Die 14 Tage vor der Paarung bis zum 6. Trächtigkeitstag verabreichte klinische Dosis (basierend auf BSA) verursachte fetale Resorption, Mikrophthalmie, Präimplantationsverlust und leichte maternale Toxizität. Verabreichung einer intravenösen Dosis von 0,10 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte von 1,5 mg/m).2 Eine klinische Dosis basierend auf BSA, die Ratten am 6. bis 17. Tag der Trächtigkeit verabreicht wurde, führte zu einem Anstieg der Postimplantationsmortalität. Diese Dosis führte auch zu einem Anstieg der Gesamtfehlbildungen des Fötus. Die häufigsten Fehlbildungen betrafen das Auge (Mikrophthalmie, Anophthalmie, Rosettenbildung der Netzhaut, Kolobom der Netzhaut, ektopische Orbita), das Gehirn (erweiterte laterale und dritte Ventrikel), den Schädel und die Wirbel.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorkommen von Topotecan oder seinen Metaboliten in der Muttermilch oder deren Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion vor. Laktierende Ratten scheiden hohe Konzentrationen von Topotecan in der Milch aus (siehe Daten). Da bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, raten wir Frauen, während der Behandlung mit HYCAMTIN zur Injektion und 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Daten

Nach intravenöser Verabreichung von Topotecan an säugende Ratten in einer Dosis von 4,72 mg/m2 (etwa das Doppelte der 1,5 mg/m2 Bei Verabreichung einer klinischen Dosis basierend auf der BSA) an säugende Ratten wurde Topotecan in bis zu 48-fach höheren Konzentrationen als im Plasma in die Milch ausgeschieden.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Schwangerschaftstest

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Weibchen im fortpflanzungsfähigen Alter, bevor Sie mit der Injektion von HYCAMTIN beginnen [see Use in Specific Populations (8.1)].

Empfängnisverhütung

HYCAMTIN kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird [see Use in Specific Populations (8.1)].

Weibchen

Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit HYCAMTIN zur Injektion und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer

HYCAMTIN kann Spermien schädigen, was zu möglichen genetischen und fetalen Anomalien führen kann. Weisen Sie Männer mit einer gebärfähigen Partnerin darauf hin, während der Behandlung mit HYCAMTIN zur Injektion und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

Unfruchtbarkeit

Weibchen

HYCAMTIN kann sowohl akute als auch langfristige Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit haben [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

Männer

Bei Tieren, denen Topotecan verabreicht wurde, traten Auswirkungen auf die Spermatogenese auf [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Von den 879 Patienten mit metastasiertem Eierstockkrebs oder kleinzelligem Lungenkrebs in klinischen Studien mit HYCAMTIN zur Injektion waren 32 % 65 Jahre und älter und 3,8 % 75 Jahre und älter. Von den 140 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Gebärmutterhalskrebs im Stadium IV-B in klinischen Studien mit HYCAMTIN zur Injektion, die in der randomisierten klinischen Studie HYCAMTIN mit Cisplatin erhielten, waren 6 % 65 Jahre und älter, während 3 % 75 Jahre alt waren und älter. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

8.6 Nierenfunktionsstörung

Reduzieren Sie die HYCAMTIN-Dosis zur Injektion bei Patienten mit einem CLcr von 20 bis 39 ml/min [see Dosage and Administration (2.6), Clinical Pharmacology (12.3)]. Für Patienten mit einem CLcr-Wert von mindestens 40 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Für Patienten mit einem CLcr-Wert von weniger als 20 ml/min liegen nicht genügend Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für HYCAMTIN zur Injektion abzugeben.

10. Überdosierung

Bei Patienten, die Topotecan intravenös erhielten, kam es zu Überdosierungen (bis zum Zehnfachen der empfohlenen Dosis). Die Hauptkomplikation einer Überdosierung ist die Myelosuppression. Bei Überdosierungen kam es zu erhöhten Leberenzymen, Mukositis, gastrointestinaler Toxizität und Hauttoxizität. Bei Verdacht auf eine Überdosierung ist der Patient engmaschig auf Myelosuppression zu überwachen und gegebenenfalls unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

11. Beschreibung von Hycamtin

Topotecan ist ein Topoisomerase-Hemmer. Der chemische Name für Topotecanhydrochlorid lautet (S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-Ethyl-4,9-dihydroxy-1H-Pyrano[3’,4’:6,7] indolizino [1,2-b]Chinolin-3,14-(4H,12H)-Dionmonohydrochlorid. Die Summenformel lautet C23H23N3Ö5•HCl und das Molekulargewicht beträgt 457,9 g/mol. Es ist wasserlöslich und schmilzt unter Zersetzung bei 213 °C bis 218 °C.

Topotecanhydrochlorid hat die folgende Strukturformel:

HYCAMTIN (Topotecan) zur Injektion zur intravenösen Anwendung wird als steriles, lyophilisiertes, gepuffertes, hellgelbes bis grünliches Pulver geliefert und ist in Einzeldosisfläschchen erhältlich. Jede 4-mg-Durchstechflasche enthält 4 mg Topotecanhydrochlorid als freie Base. Die Farbe der rekonstituierten Lösung reicht von gelb bis gelbgrün.

Inaktive Bestandteile sind Mannitol (48 mg) und Weinsäure (20 mg). Zur Einstellung des pH-Wertes können Salzsäure und Natriumhydroxid verwendet werden. Der pH-Wert der Lösung liegt zwischen 2,5 und 3,5.

12. Hycamtin – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Topoisomerase I lindert Torsionsspannungen in der DNA, indem sie reversible Einzelstrangbrüche induziert. Topotecan bindet an den Topoisomerase-I-DNA-Komplex und verhindert die erneute Ligation dieser Einzelstrangbrüche. Es wird angenommen, dass die Zytotoxizität von Topotecan auf Doppelstrang-DNA-Schäden zurückzuführen ist, die während der DNA-Synthese entstehen, wenn Replikationsenzyme mit dem ternären Komplex interagieren, der aus Topotecan, Topoisomerase I und DNA besteht. Säugetierzellen können diese Doppelstrangbrüche nicht effizient reparieren.

12.3 Pharmakokinetik

Nach Verabreichung von HYCAMTIN zur Injektion in Dosen von 0,5 bis 1,5 mg/m2 (das 0,1- bis 0,3-fache der empfohlenen Einzeldosis) wird als 30-minütige Infusion verabreicht und die Fläche unter der Kurve (AUC) nimmt proportional zur Dosis zu.

Verteilung

Die Proteinbindung von Topotecan beträgt etwa 35 %.

Beseitigung

Die terminale Halbwertszeit von Topotecan beträgt 2 bis 3 Stunden nach intravenöser Verabreichung.

Stoffwechsel

Topotecan unterliegt einer reversiblen pH-abhängigen Hydrolyse seiner pharmakologisch aktiven Lactoneinheit. Bei einem pH-Wert kleiner oder gleich 4 liegt ausschließlich das Lacton vor, während bei physiologischem pH-Wert die ringgeöffnete Hydroxysäureform vorherrscht. Topotecan wird in vitro zu einem N-demethylierten Metaboliten metabolisiert. Das mittlere Metabolit:Ausgangs-AUC-Verhältnis betrug nach intravenöser Verabreichung etwa 3 % für Gesamt-Topotecan und Topotecan-Lacton.

Ausscheidung

Die Gesamtwiederfindung des gesamten Topotecan und seines N-Desmethyl-Metaboliten in Urin und Kot über 9 Tage betrug nach einer intravenösen Dosis durchschnittlich 73 % ± 2 %. Mittelwerte von 51 % ± 3 % Gesamt-Topotecan und 3 % ± 1 % N-Desmethyl-Topotecan wurden im Urin ausgeschieden. Die fäkale Elimination des gesamten Topotecans betrug 18 % ± 4 %, während die fäkale Elimination von N-Desmethyl-Topotecan 1,7 % ± 0,6 % betrug. Im Urin wurde ein O-Glucuronidierungsmetabolit von Topotecan und N-Desmethyltopotecan identifiziert.

Spezifische Populationen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Topotecan aufgrund von Alter, Geschlecht oder Leberfunktionsstörung nach intravenöser Verabreichung beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Im Vergleich zu Patienten mit einem CLcr-Wert (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode unter Verwendung des idealen Körpergewichts) von mehr als 60 ml/min verringerte sich die Plasma-Clearance von Topotecanlacton bei Patienten mit einem CLcr-Wert von 40–60 ml/min um 33 % und bei Patienten um 65 % mit CLcr 20–39 ml/min. Die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan bei Patienten mit einer CLcr von weniger als 20 ml/min ist nicht bekannt [see Dosage and Administration (2.6)].

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Klinische Studien

Bei gleichzeitiger Gabe von Cisplatin wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Topotecan beobachtet.

Bei Patienten, denen Cisplatin zusammen mit Topotecan verabreicht wurde, wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von freiem Platin beobachtet.

In-vitro-Studien

Topotecan hemmt weder CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A oder CYP4A noch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Karzinogenitätstests für Topotecan durchgeführt. Topotecan wirkt bekanntermaßen genotoxisch auf Säugetierzellen und ist wahrscheinlich krebserregend. Topotecan wirkte mutagen auf L5178Y-Lymphomzellen der Maus und klastogen auf kultivierte menschliche Lymphozyten mit und ohne metabolische Aktivierung. Es wirkte auch klastogen auf das Knochenmark von Mäusen. Topotecan verursachte keine Mutationen in Bakterienzellen.

Topotecan wird weiblichen Ratten vor der Paarung in einer intravenösen Dosis von 1,4 mg/m verabreicht2 [about equal to the clinical dose based on body surface area (BSA)] verursachte eine Superovulation, die möglicherweise mit der Hemmung der Follikelatresie zusammenhängt. Diese an trächtige weibliche Ratten verabreichte Dosis verursachte auch einen erhöhten Präimplantationsverlust. Studien an Hunden, denen eine intravenöse Dosis von 0,4 mg/m verabreicht wurde2 Die tägliche Gabe von Topotecan (etwa das 0,25-fache der klinischen Dosis basierend auf der BSA) über einen Monat lässt darauf schließen, dass die Behandlung zu einem Anstieg der Häufigkeit mehrkerniger Spermatogonien-Riesenzellen in den Hoden führen kann.

14. Klinische Studien

14.1 Eierstockkrebs

Die Wirksamkeit von HYCAMTIN zur Injektion wurde in zwei klinischen Studien mit 223 Patienten mit metastasiertem Eierstockkrebs untersucht. Bei allen Patienten trat die Erkrankung unter einer platinhaltigen Therapie erneut auf oder reagierte nicht darauf. Patienten in diesen Studien erhielten eine Anfangsdosis von 1,5 mg/m2 als intravenöse Infusion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus.

Eine Studie (Studie 039) war eine randomisierte Studie mit 112 Patienten, die HYCAMTIN zur Injektion erhielten, und 114 Patienten, die Paclitaxel (175 mg/m²) erhielten2 intravenös über 3 Stunden am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus). Alle Patientinnen litten nach einer platinhaltigen Behandlung unter rezidivierendem Eierstockkrebs oder hatten auf mindestens eine vorherige platinhaltige Behandlung nicht angesprochen. Patienten, die auf die Studientherapie nicht ansprachen oder bei denen es zu einer Krankheitsprogression kam, konnten mit der alternativen Behandlung behandelt werden. Die Wirksamkeitsendmaße waren die Gesamtansprechrate, die Ansprechdauer, die Zeit bis zur Progression und das Gesamtüberleben (OS).

Die Ergebnisse der Studie zeigten keine statistisch signifikanten Verbesserungen der Ansprechraten, der Ansprechdauer, der Zeit bis zur Progression und des OS, wie in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse bei Eierstockkrebs in Studie 039

Abkürzung: CI, Konfidenzintervall. ADie Berechnung der Ansprechdauer basierte auf dem Intervall zwischen der ersten Reaktion und der Zeit bis zur Progression.
Parameter	HYCAMTIN für Injektion (n = 112)	Paclitaxel (n = 114)
Gesamtansprechrate (95 %-KI)	21 % (13 %, 28 %)	14 % (8 %, 20 %)
Vollständige Rücklaufquote	5 %	3%
Teilweise Rücklaufquote	16 %	11 %
AntwortdauerA (Monate)
Median (95 %-KI)	6 (5,1, 7,6)	5 (3,7, 7,8)
Zeit bis zur Progression (Monate)
Median (95 %-KI)	4,4 (2,8, 5,4)	3,4 (2,7, 4,2)
Gefährdungsverhältnis (95 %-KI)	0,76 (0,57, 1,02)
Gesamtüberleben (Monate)
Median (95 %-KI)	14,5 (10,7, 16,5)	12,2 (9,7, 15,8)
Gefährdungsverhältnis (95 %-KI)	0,97 (0,71, 1,34)

Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen betrug 7,6 Wochen (3,1 Wochen bis 5 Monate) mit HYCAMTIN zur Injektion im Vergleich zu 6 Wochen (2,4 Wochen bis 4,1 Monate) mit Paclitaxel. In der Cross-Over-Phase zeigten 13 % der 61 Patienten, die HYCAMTIN nach Paclitaxel erhielten, eine teilweise Remission und 10 % der 49 Patienten, die Paclitaxel nach HYCAMTIN erhielten, zeigten eine Remission (2 vollständige Remissionen).

HYCAMTIN zur Injektion war bei Patienten mit Eierstockkrebs wirksam, die eine Resistenz gegen eine platinhaltige Therapie entwickelt hatten, definiert als Tumorprogression während der Behandlung oder Tumorrückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie. Bei 60 Patienten wurden ein vollständiges und sechs teilweise Ansprechen beobachtet, was einer Ansprechrate von 12 % entspricht. In der gleichen Studie gab es keine vollständigen Responder und 4 teilweise Responder im Paclitaxel-Arm, was einer Ansprechrate von 7 % entspricht.

HYCAMTIN zur Injektion wurde auch in einer offenen, nicht vergleichenden Studie an 111 Patientinnen mit rezidivierendem Eierstockkrebs nach einer Behandlung mit einer platinhaltigen Therapie untersucht oder die auf eine vorherige platinhaltige Therapie nicht angesprochen hatten. Die Rücklaufquote betrug 14 % (95 %-KI: 7 %, 20 %). Die mittlere Ansprechdauer betrug 5 Monate (4,6 Wochen bis 9,6 Monate). Die Zeit bis zur Progression betrug 2,6 Monate (5 Tage bis 1,4 Jahre). Die mittlere Überlebenszeit betrug 1,3 Jahre (1,4 Wochen bis 2,2 Jahre).

14.2 Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC)

Die Wirksamkeit von HYCAMTIN zur Injektion wurde bei 426 Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) in einer randomisierten Vergleichsstudie und in drei einarmigen Studien untersucht.

Randomisierte Vergleichsstudie

In einer randomisierten Vergleichsstudie wurden 211 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten HYCAMTIN zur Injektion (1,5 mg/m²).2 einmal täglich intravenös über 5 Tage, beginnend am Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus) oder CAV (Cyclophosphamid 1.000 mg/m²).2Doxorubicin 45 mg/m2, Vincristin 2 mg, nacheinander verabreicht am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus). Alle Patienten galten als empfindlich gegenüber einer Erstlinien-Chemotherapie (Responder, deren Krankheitsverlauf dann mindestens 60 Tage nach Abschluss der Erstlinien-Therapie fortschritt). Insgesamt 77 % der mit HYCAMTIN zur Injektion behandelten Patienten und 79 % der mit CAV behandelten Patienten erhielten Platin/Etoposid mit oder ohne andere Wirkstoffe als Erstlinien-Chemotherapie. Die Wirksamkeitsendmaße waren Gesamtansprechrate, Ansprechdauer, Zeit bis zur Progression oder OS.

Die Ergebnisse der Studie zeigten keine statistisch signifikanten Verbesserungen der Ansprechrate, der Ansprechdauer, der Zeit bis zur Progression oder des OS, wie in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die in Studie 090 empfindlich auf eine Erstlinien-Chemotherapie reagierten

Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall. ADie Berechnung der Reaktionsdauer basierte auf dem Intervall zwischen der ersten Reaktion und der Zeit bis zur Progression. BCAV = Cyclophosphamid, Doxorubicin und Vincristin.
Parameter	HYCAMTIN zur Injektion (n = 107)	CAVB (n = 104)
Gesamtansprechrate (95 %-KI)	24 % (16 %, 32 %)	18 % (11 %, 26 %)
Vollständige Rücklaufquote	0%	1 %
Teilweise Rücklaufquote	24 %	17 %
AntwortdauerA (Monate)
Median (95 %-KI)	3,3 (3, 4,1)	3,5 (3, 5,3)
Zeit bis zur Progression (Monate)
Median (95 %-KI)	3,1 (2,6, 4,1)	2,8 (2,5, 3,2)
Gefährdungsverhältnis (95 %-KI)	0,92 (0,69, 1,22)
Gesamtüberleben (Monate)
Median (95 %-KI)	5,8 (4,7, 6,8)	5,7 (5, 7)
Gefährdungsverhältnis (95 %-KI)	1,04 (0,78, 1,39)

Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen war in beiden Armen ähnlich: HYCAMTIN 6 Wochen (2,4 Wochen bis 3,6 Monate) im Vergleich zu CAV 6 Wochen (5,1 Wochen bis 4,2 Monate).

Veränderungen auf einer krankheitsbezogenen Symptomskala sind in Tabelle 6 dargestellt. Es ist zu beachten, dass nicht alle Patienten alle Symptome aufwiesen und auch nicht alle Patienten alle Fragen beantworteten. Jedes Symptom wurde auf einer 4-Kategorien-Skala bewertet, wobei eine Verbesserung als eine über 2 Zyklen anhaltende Veränderung in einer Kategorie gegenüber dem Ausgangswert definiert wurde. Einschränkungen bei der Interpretation der Bewertungsskala und der Antworten schließen eine formale statistische Analyse aus.

Tabelle 6. Symptomverbesserunga bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs in Studie 090

ADefiniert als über mindestens zwei Kurse anhaltende Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert. BAnzahl der Patienten mit Baseline- und mindestens 1 Post-Baseline-Beurteilung.
Symptome	HYCAMTIN zur Injektion (n = 107)		CAV (n = 104)
	NB	(%)	NB	(%)
Kurzatmigkeit	68	28	61	7
Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten	67	27	63	11
Ermüdung	70	23	65	9
Heiserkeit	40	33	38	13
Husten	69	25	61	15
Schlaflosigkeit	57	33	53	19
Anorexie	56	32	57	16
Brustschmerzen	44	25	41	17
Hämoptyse	15	27	12	33

Einarmige Studien

HYCAMTIN zur Injektion wurde auch in drei offenen, nicht vergleichenden Studien (Studien 014, 092 und 053) an insgesamt 319 Patienten mit rezidivierendem oder progressivem SCLC nach Behandlung mit Erstlinien-Chemotherapie untersucht. In allen drei Studien wurden die Patienten entweder als empfindlich (Responder, deren Krankheitsverlauf dann mehr als oder gleich 90 Tage nach Abschluss der Erstlinientherapie fortschritt) oder refraktär (kein Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie oder solche, die auf die Erstlinientherapie ansprachen) stratifiziert und dann innerhalb von 90 Tagen nach Abschluss der Erstlinientherapie fortschritt). Die Ansprechraten lagen zwischen 11 % und 31 % bei empfindlichen Patienten und zwischen 2 % und 7 % bei refraktären Patienten. Die mittlere Zeit bis zur Progression und das mittlere Überleben waren in allen drei Studien und der Vergleichsstudie ähnlich.

14.3 Gebärmutterhalskrebs

Die Wirksamkeit von HYCAMTIN zur Injektion wurde in einer multizentrischen, randomisierten (1:1), offenen Studie (Studie GOG 0179) untersucht, die an 147 Patienten mit histologisch bestätigtem, rezidivierendem oder persistierendem Gebärmutterhalskrebs im Stadium IV-B durchgeführt wurde einer kurativen Behandlung durch Operation und/oder Bestrahlung zugänglich sind. Die Patienten wurden randomisiert einer HYCAMTIN-Injektion (0,75 mg/m²) zugeteilt2 einmal täglich intravenös an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus) mit Cisplatin (50 mg/m²).2 intravenös am Tag 1) oder Cisplatin als Einzelwirkstoff. 56 % der mit HYCAMTIN mit Cisplatin behandelten Patienten und 56 % der mit Cisplatin behandelten Patienten hatten zuvor Cisplatin mit oder ohne andere Wirkstoffe als Erstlinien-Chemotherapie erhalten. Das Wirksamkeitsergebnismaß war OS.

Das mittlere OS der geeigneten Patienten, die HYCAMTIN mit Cisplatin erhielten, betrug 9,4 Monate (95 %-KI: 7,9, 11,9), verglichen mit 6,5 Monaten (95 %-KI: 5,8, 8,8) bei Patienten, die randomisiert Cisplatin allein mit einem Log-Rang erhielten P-Wert von 0,033 (Signifikanzniveau betrug 0,044 nach Anpassung an die Zwischenanalyse). Die unbereinigte Hazard-Ratio für OS betrug 0,76 (95 %-KI: 0,59; 0,98).

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben bei Gebärmutterhalskrebs in der Studie GOG 0179

15. Referenzen

1. „Gefährliche Drogen der OSHA.“ OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

16. Wie wird Hycamtin verabreicht?

HYCAMTIN zur Injektion wird als steriles, lyophilisiertes, gepuffertes, hellgelbes bis grünliches Pulver zur Rekonstitution in Einzeldosisfläschchen mit 4 mg (freie Base) geliefert.

NDC 0078-0674-61 (1er-Packung)

Zwischen 20 °C und 25 °C (68 °F und 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature] im Originalkarton. Vor Licht schützen.

HYCAMTIN zur Injektion ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Befolgen Sie die geltenden Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.1

17. Informationen zur Patientenberatung

Myelosuppression

Informieren Sie die Patienten darüber, dass HYCAMTIN die Anzahl der Blutkörperchen wie weißer Blutkörperchen, Blutplättchen und roter Blutkörperchen senkt. Raten Sie den Patienten, ihren Arzt umgehend zu benachrichtigen, wenn sie Fieber, andere Anzeichen einer Infektion oder Blutungen bemerken [see Warnings and Precautions (5.1)].

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer schweren ILD. Raten Sie den Patienten, sich umgehend an ihren Arzt zu wenden, um neue oder sich verschlimmernde Atemwegsbeschwerden zu melden [see Warnings and Precautions (5.2)].

Embryo-fetale Toxizität

Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und Männer mit weiblichen Partnern über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus. Empfehlen Sie Frauen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder während der Behandlung mit HYCAMTIN zur Injektion eine Schwangerschaft vermutet wird [see Warnings and Precautions (5.4), Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].

Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis HYCAMTIN zur Injektion eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].

Weisen Sie Männer mit einer gebärfähigen Partnerin darauf hin, während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten HYCAMTIN-Injektionsdosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3), Nonclinical Toxicology (13.1)].

Stillzeit

Empfehlen Sie Frauen, während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis HYCAMTIN zur Injektion mit dem Stillen aufzuhören [see Use in Specific Populations (8.2)].

Unfruchtbarkeit

Weisen Sie männliche und weibliche Patienten auf das potenzielle Risiko einer beeinträchtigten Fruchtbarkeit hin [see Use in Specific Populations (8.3), Nonclinical Toxicology (13.1)].

Asthenie und Müdigkeit

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass HYCAMTIN zur Injektion Asthenie oder Müdigkeit verursachen kann. Diese Symptome können die Fähigkeit zum sicheren Fahren oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Vertrieben von:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936

© Novartis

T2019-115

HAUPTANZEIGEFELD

NDC 0078-0674-61

4 mg

HYCAMTIN®

TOPOTEKAN

ZUR INJEKTION

Zur intravenösen Anwendung

1 x 4 mg Einzeldosis-Durchstechflasche

RX nur

NOVARTIS

HYCAMTIN Topotecanhydrochlorid-Injektionspulver, lyophilisiert, zur Lösung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0078-0674 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke TOPOTECAN-HYDROCHLORID (UNII: 956S425ZCY) (TOPOTECAN – UNII:7M7YKX2N15) TOPOTEKAN 4 mg in 4 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke MANNIT (UNII: 3OWL53L36A) WEINSÄURE (UNII: W4888I119H) SALZSÄURE (UNII: QTT17582CB) NATRIUMHYDROXID (UNII: 55X04QC32I)

Produkteigenschaften Farbe GELB (hellgelb bis grünlich) Punktzahl Form Größe Geschmack Impressum-Code Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0078-0674-61 1 in 1 KARTON 21.12.2016 1 4 ml in 1 Durchstechflasche, Einzeldosis; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings NDA NDA020671 21.12.2016

Etikettierer – Novartis Pharmaceuticals Corporation (002147023)

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