Flurbiprofen-Tabletten

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung
• Leitfaden für Medikamente

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von FLURBIPROFEN-TABLETTEN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für FLURBIPROFEN-TABLETTEN an.
FLURBIPROFEN Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1988

WARNUNG: RISIKO SCHWERER KARDIOVASKULÄRER UND GASTROINTESTINALER EREIGNISSE

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

• Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) erhöhen das Risiko schwerer kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, die tödlich sein können. Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und mit der Dauer der Anwendung zunehmen (5.1)
• Flurbiprofen-Tabletten sind im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) kontraindiziert (4, 5.1)
• NSAIDs verursachen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen, einschließlich Blutungen, Geschwüren und Perforationen des Magens oder Darms, die tödlich sein können. Diese Ereignisse können jederzeit während der Anwendung und ohne Warnsymptome auftreten. Ältere Patienten und Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder gastrointestinalen Blutungen haben ein höheres Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse (5.2)

Indikationen und Verwendung für Flurbiprofen-Tabletten

Flurbiprofen-Tabletten sind ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament

• Linderung der Anzeichen und Symptome rheumatoider Arthritis (1)
• Linderung der Anzeichen und Symptome von Arthrose (1)

Dosierung und Verabreichung von Flurbiprofen-Tabletten

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzeste Dauer im Einklang mit den individuellen Behandlungszielen des Patienten (2)
• Die empfohlene Anfangsdosis von Flurbiprofen-Tabletten beträgt 200 bis 300 mg pro Tag, aufgeteilt auf zwei-, drei- oder viermal tägliche Verabreichung. Die höchste empfohlene Einzeldosis in einer täglichen Mehrfachdosis-Therapie beträgt 100 mg (2)

Darreichungsformen und Stärken

Tabletten: 100 mg (3)

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Flurbiprofen oder einen der Bestandteile des Arzneimittels (5.7, 5.9)
• Vorgeschichte von Asthma, Urtikaria oder anderen allergischen Reaktionen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs (5,7, 5,8)
• Im Rahmen einer CABG-Operation (5.1)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Hepatotoxizität: Informieren Sie die Patienten über Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität. Unterbrechen Sie die Einnahme, wenn abnormale Leberwerte bestehen bleiben oder sich verschlimmern oder wenn klinische Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung auftreten (5.3).
• Hypertonie: Bei Patienten, die einige blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, kann es bei der Einnahme von NSAIDs zu einer verminderten Reaktion auf diese Therapien kommen. Blutdruck überwachen (5.4, 7)
• Herzinsuffizienz und Ödeme: Vermeiden Sie die Anwendung von Flurbiprofen bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt (5.5)
• Nierentoxizität: Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Herzinsuffizienz, Dehydration oder Hypovolämie. Vermeiden Sie die Anwendung von Flurbiprofen bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwiegt (5.6).
• Anaphylaktische Reaktionen: Suchen Sie Nothilfe auf, wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt (5.7)
• Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Überempfindlichkeit: Flurbiprofen ist bei Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma kontraindiziert. Überwachen Sie Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne Aspirinempfindlichkeit) (5.8)
• Schwerwiegende Hautreaktionen: Flurbiprofen beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit absetzen (5.9)
• Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS): Unterbrechen und klinisch bewerten (5.10).
• Fetale Toxizität: Beschränken Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen-Tabletten, auf die 20. bis 30. Schwangerschaftswoche, da das Risiko einer Oligohydramnie/fetalen Nierenfunktionsstörung besteht. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs bei Frauen etwa in der 30. Schwangerschaftswoche und später in der Schwangerschaft, da das Risiko einer Oligohydramnie/fetalen Nierenfunktionsstörung und eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus besteht (5.11, 8.1).
• Hämatologische Toxizität: Überwachen Sie Hämoglobin oder Hämatokrit bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer Anämie (5.12, 7)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz > 3 % aus klinischen Studien) sind: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Kopfschmerzen, Ödeme, Anzeichen und Symptome, die auf eine Harnwegsinfektion hinweisen (6.1)

Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an Teva unter 1-888-838-2872 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder zur freiwilligen Meldung von Nebenwirkungen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Medikamente, die die Blutstillung beeinträchtigen (z. B. Warfarin, Aspirin, SSRIs/SNRIs): Überwachen Sie Patienten auf Blutungen, die gleichzeitig Flurbiprofen und Arzneimittel einnehmen, die die Blutstillung beeinträchtigen. Die gleichzeitige Anwendung von Flurbiprofen und schmerzstillenden Dosen Aspirin wird im Allgemeinen nicht empfohlen (7)
• ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) oder Beta-Blocker: Die gleichzeitige Anwendung mit Flurbiprofen kann die blutdrucksenkende Wirkung dieser Arzneimittel verringern. Blutdruck überwachen (7)
• ACE-Hemmer und ARBs: Die gleichzeitige Anwendung mit Flurbiprofen kann bei älteren Menschen, Personen mit vermindertem Volumen oder Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Achten Sie bei solchen Hochrisikopatienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion (7).
• Diuretika: NSAIDs können die natriuretische Wirkung von Furosemid- und Thiaziddiuretika verringern. Überwachen Sie die Patienten, um die diuretische Wirksamkeit einschließlich der blutdrucksenkenden Wirkung sicherzustellen (7)

Verwendung in bestimmten Populationen

Unfruchtbarkeit: NSAIDs werden mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht. Erwägen Sie den Abbruch von Flurbiprofen bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden (8.3)

Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.

Überarbeitet: 11/2021

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: RISIKO SCHWERER KARDIOVASKULÄRER UND GASTROINTESTINALER EREIGNISSE

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

• Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) erhöhen das Risiko schwerer kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und Schlaganfall, die tödlich sein können. Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und mit der Anwendungsdauer zunehmen [see Warnings and Precautions (5.1)].
• Flurbiprofen-Tabletten sind im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) kontraindiziert [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)].

Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

• NSAIDs verursachen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen, einschließlich Blutungen, Geschwüren und Perforationen des Magens oder Darms, die tödlich sein können. Diese Ereignisse können jederzeit während der Anwendung und ohne Warnsymptome auftreten. Ältere Patienten und Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder gastrointestinalen Blutungen haben ein höheres Risiko für schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse [see Warnings and Precautions (5.2)].

1. Indikationen und Verwendung von Flurbiprofen-Tabletten

Flurbiprofen-Tabletten sind angezeigt:

• Zur Linderung der Anzeichen und Symptome rheumatoider Arthritis.
• Zur Linderung der Anzeichen und Symptome von Arthrose.

2. Dosierung und Verabreichung von Flurbiprofen-Tabletten

Berücksichtigen Sie sorgfältig die potenziellen Vorteile und Risiken von Flurbiprofen-Tabletten und anderen Behandlungsoptionen, bevor Sie sich für die Verwendung von Flurbiprofen-Tabletten entscheiden. Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzeste Dauer entsprechend den individuellen Behandlungszielen des Patienten [see Warnings and Precautions (5)].

Nachdem das Ansprechen auf die Ersttherapie mit Flurbiprofen-Tabletten beobachtet wurde, sollten Dosis und Häufigkeit an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden.

Zur Linderung der Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis beträgt die Dosierung 200 bis 300 mg pro Tag, aufgeteilt auf zwei-, drei- oder viermal täglich. Die höchste empfohlene Einzeldosis in einer täglichen Mehrfachdosisbehandlung beträgt 100 mg.

3. Darreichungsformen und Stärken

Flurbiprofen-Tabletten, USP: 100 mg runde, konvexe, blaue Filmtabletten mit der Prägung „93“ und „711“

4. Kontraindikationen

Flurbiprofen-Tabletten sind bei folgenden Patienten kontraindiziert:

• Bekannte Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktionen und schwerwiegende Hautreaktionen) gegen Flurbiprofen oder einen der Bestandteile des Arzneimittels [see Warnings and Precautions (5.7, 5.9)]
• Vorgeschichte von Asthma, Urtikaria oder anderen allergischen Reaktionen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs. Bei solchen Patienten wurde über schwere, manchmal tödliche anaphylaktische Reaktionen auf nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente berichtet [see Warnings and Precautions (5.7, 5.8)].
• Im Rahmen einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG). [see Warnings and Precautions (5.1)].

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Klinische Studien mit mehreren COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAIDs mit einer Dauer von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall, gezeigt, die tödlich sein können. Basierend auf den verfügbaren Daten ist unklar, ob das Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bei allen NSAIDs ähnlich ist. Der relative Anstieg schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse gegenüber dem Ausgangswert, der durch die Verwendung von NSAID verursacht wird, scheint bei Patienten mit und ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung oder Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung ähnlich zu sein. Allerdings hatten Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren aufgrund ihrer erhöhten Ausgangsrate eine höhere absolute Inzidenz übermäßiger schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse. Einige Beobachtungsstudien ergaben, dass dieses erhöhte Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bereits in den ersten Behandlungswochen einsetzte. Der Anstieg des kardiovaskulären Thromboserisikos wurde am deutlichsten bei höheren Dosen beobachtet.

Um das potenzielle Risiko eines unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses bei mit NSAR behandelten Patienten zu minimieren, verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer. Ärzte und Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten, auch wenn zuvor keine kardiovaskulären Symptome aufgetreten sind. Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die bei ihrem Auftreten zu ergreifenden Maßnahmen informiert werden.

Es gibt keine konsistenten Beweise dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von NSAIDs verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin und einem NSAID wie Flurbiprofen erhöht das Risiko schwerwiegender gastrointestinaler (GI) Ereignisse [see Warnings and Precautions (5.2)].
Status nach Koronararterien-Bypass-Operation (CABG).

Zwei große, kontrollierte klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10 bis 14 Tagen nach einer CABG-Operation ergaben eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten und Schlaganfällen. NSAIDs sind bei CABG kontraindiziert [see Contraindications (4)].
Post-MI-Patienten

Im dänischen Nationalregister durchgeführte Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass bei Patienten, die in der Zeit nach einem MI mit NSAIDs behandelt wurden, ab der ersten Behandlungswoche ein erhöhtes Risiko für einen Reinfarkt, kardiovaskulären Tod und Gesamtmortalität bestand. In derselben Kohorte betrug die Sterbehäufigkeit im ersten Jahr nach dem Myokardinfarkt 20 pro 100 Personenjahre bei mit NSAIDs behandelten Patienten, verglichen mit 12 pro 100 Personenjahren bei nicht mit NSAIDs behandelten Patienten. Obwohl die absolute Sterberate nach dem ersten Jahr nach dem Myokardinfarkt etwas zurückging, blieb das erhöhte relative Sterberisiko bei NSAID-Anwendern mindestens über die nächsten vier Jahre der Nachbeobachtung bestehen.

Vermeiden Sie die Anwendung von Flurbiprofen bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko wiederkehrender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse überwiegt. Wenn Flurbiprofen bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Herzischämie.

5.2 Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen, verursachen schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen wie Entzündungen, Blutungen, Geschwüre und Perforationen der Speiseröhre, des Magens, des Dünndarms oder des Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die mit NSAIDs behandelt werden, jederzeit mit oder ohne Warnsymptome auftreten. Nur einer von fünf Patienten, bei denen unter einer NSAID-Therapie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im oberen Gastrointestinaltrakt auftritt, ist symptomatisch. Durch NSAIDs verursachte Geschwüre im oberen Gastrointestinaltrakt, starke Blutungen oder Perforationen treten bei etwa 1 % der Patienten auf, die 3 bis 6 Monate lang behandelt werden, und bei etwa 2 % bis 4 % der Patienten, die ein Jahr lang behandelt werden. Allerdings ist auch eine Kurzzeittherapie nicht ohne Risiko.

Risikofaktoren für gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen, die NSAIDs verwendeten, hatten im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren ein mehr als zehnfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Magen-Darm-Blutung. Zu den weiteren Faktoren, die das Risiko einer Magen-Darm-Blutung bei mit NSAIDs behandelten Patienten erhöhen, gehören eine längere Dauer der NSAID-Therapie; gleichzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden, Aspirin, Antikoagulanzien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs); Rauchen, Alkoholkonsum, höheres Alter und schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Post-Marketing-Berichte über tödliche gastrointestinale Ereignisse traten bei älteren oder geschwächten Patienten auf. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder Koagulopathie ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen.

Strategien zur Minimierung der gastrointestinalen Risiken bei mit NSAR behandelten Patienten:

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosierung für die kürzestmögliche Dauer.
• Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von mehr als einem NSAID.
• Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit einem höheren Risiko, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das erhöhte Blutungsrisiko überwiegt. Für solche Patienten sowie solche mit aktiver gastrointestinaler Blutung sollten alternative Therapien außer NSAIDs in Betracht gezogen werden.
• Achten Sie während der NSAID-Therapie auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Geschwüren und Blutungen.
• Bei Verdacht auf ein schwerwiegendes gastrointestinales unerwünschtes Ereignis sollten Sie umgehend eine Untersuchung und Behandlung einleiten und Flurbiprofen absetzen, bis ein schwerwiegendes gastrointestinales unerwünschtes Ereignis ausgeschlossen ist.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sollten die Patienten sorgfältiger auf Anzeichen von gastrointestinalen Blutungen überwacht werden [see Drug Interactions (7)].

5.3 Hepatotoxizität

Erhöhungen von ALT oder AST (das Dreifache oder mehr der Obergrenze des Normalwerts). [ULN]) wurden in klinischen Studien bei etwa 1 % der mit NSAR behandelten Patienten berichtet. Darüber hinaus wurden seltene, manchmal tödliche Fälle von schwerer Leberschädigung, einschließlich fulminanter Hepatitis, Lebernekrose und Leberversagen, berichtet.

Bei bis zu 15 % der Patienten, die mit NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen, behandelt werden, kann es zu Erhöhungen von ALT oder AST (weniger als das Dreifache der oberen Normgrenze) kommen.

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Juckreiz, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), brechen Sie Flurbiprofen sofort ab und führen Sie eine klinische Untersuchung des Patienten durch.

5.4 Bluthochdruck

NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen, können zu einem erneuten Auftreten von Bluthochdruck oder zur Verschlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie führen, was beides zur erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse beitragen kann. Bei Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Thiaziddiuretika oder Schleifendiuretika einnehmen, kann es bei der Einnahme von NSAIDs zu einer verminderten Reaktion auf diese Therapien kommen [see Drug Interactions (5.1, 7)].

Überwachen Sie den Blutdruck (BP) zu Beginn der NSAID-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs.

5.5 Herzinsuffizienz und Ödeme

Die Coxib and Traditional NSAID Trialists‘ Collaboration-Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien zeigte einen ungefähr zweifachen Anstieg der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz bei selektiv mit COX-2 behandelten Patienten und nicht selektiv mit NSAID behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. In einer Studie des dänischen Nationalregisters an Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte die Einnahme von NSAID das Risiko eines Herzinfarkts, einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und des Todes.

Darüber hinaus wurden bei einigen mit NSAIDs behandelten Patienten Flüssigkeitsansammlungen und Ödeme beobachtet. Die Verwendung von Flurbiprofen kann die kardiovaskulären Wirkungen mehrerer zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzter Therapeutika (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker) abschwächen [ARBs]) [see Drug Interactions (7)].

Vermeiden Sie die Anwendung von Flurbiprofen bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt. Wenn Flurbiprofen bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

5.6 Nierentoxizität und Hyperkaliämie

Nierentoxizität

Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu Nierenpapillennekrose und anderen Nierenschäden geführt.

Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines NSAID zu einer dosisabhängigen Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär zu einer Verringerung des Nierenblutflusses führen, was zu einer offensichtlichen Nierendekompensation führen kann. Das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dehydrierung, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörung, bei Patienten, die Diuretika und ACE-Hemmer oder ARBs einnehmen, sowie bei älteren Patienten. Auf das Absetzen der NSAID-Therapie folgt normalerweise die Wiederherstellung des Zustands vor der Behandlung.

In klinischen Studien blieb die Eliminationshalbwertszeit von Flurbiprofen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unverändert. Die Metaboliten von Flurbiprofen werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die Elimination von 4′-Hydroxy-Flurbiprofen war bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung verringert. Daher wird die Behandlung mit Flurbiprofen bei diesen Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung nicht empfohlen. Wenn eine Flurbiprofen-Therapie eingeleitet werden muss, ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion des Patienten ratsam [see Clinical Pharmacology (12)].

Korrigieren Sie den Volumenstatus bei dehydrierten oder hypovolämischen Patienten vor Beginn der Flurbiprofen-Therapie. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Herzinsuffizienz, Dehydration oder Hypovolämie während der Anwendung von Flurbiprofen [see Drug Interactions (7)]. Vermeiden Sie die Anwendung von Flurbiprofen bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwiegt. Wenn Flurbiprofen bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion.

Hyperkaliämie

Bei der Anwendung von NSAIDs wurde sogar bei einigen Patienten ohne Nierenfunktionsstörung über einen Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum, einschließlich Hyperkaliämie, berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Effekte auf einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus-Zustand zurückgeführt.

5.7 Anaphylaktische Reaktionen

Flurbiprofen wurde mit anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten mit und ohne bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Flurbiprofen und bei Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma in Verbindung gebracht [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.8)].

Suchen Sie Nothilfe auf, wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt.

5.8 Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit Aspirin-Empfindlichkeit

Eine Untergruppe von Patienten mit Asthma kann an Aspirin-empfindlichem Asthma leiden, zu dem eine chronische Rhinosinusitis mit Komplikationen durch Nasenpolypen gehören kann; schwerer, möglicherweise tödlicher Bronchospasmus; und/oder Unverträglichkeit gegenüber Aspirin und anderen NSAIDs. Da bei solchen Aspirin-empfindlichen Patienten über eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAIDs berichtet wurde, ist Flurbiprofen bei Patienten mit dieser Form der Aspirin-Überempfindlichkeit kontraindiziert [see Contraindications (4)]. Wenn Flurbiprofen bei Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne bekannte Aspirinempfindlichkeit) angewendet wird, überwachen Sie die Patienten auf Veränderungen der Anzeichen und Symptome von Asthma.

5.9 Schwerwiegende Hautreaktionen

NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen, können schwerwiegende Nebenwirkungen auf der Haut wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen und unterbrechen Sie die Anwendung von Flurbiprofen beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit. Flurbiprofen ist bei Patienten mit früheren schwerwiegenden Hautreaktionen auf NSAIDs kontraindiziert [see Contraindications (4)].

5.10 Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Bei Patienten, die NSAIDs wie Flurbiprofen-Tabletten einnahmen, wurde über Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Einige dieser Ereignisse waren tödlich oder lebensbedrohlich. Bei DRESS treten typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie und/oder Schwellungen im Gesicht auf. Andere klinische Manifestationen können Hepatitis, Nephritis, hämatologische Anomalien, Myokarditis oder Myositis sein. Manchmal ähneln die Symptome von DRESS einer akuten Virusinfektion. Eosinophilie liegt häufig vor. Da diese Störung in ihrem Erscheinungsbild unterschiedlich ist, können andere, hier nicht aufgeführte Organsysteme beteiligt sein. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen einer Überempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie vorhanden sein können, auch wenn kein Ausschlag erkennbar ist. Wenn solche Anzeichen oder Symptome vorliegen, brechen Sie die Einnahme von Flurbiprofen ab und untersuchen Sie den Patienten sofort.

5.11 Fetale Toxizität

Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus:

Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen-Tabletten, bei schwangeren Frauen in der 30. Schwangerschaftswoche und später. NSAR, einschließlich Flurbiprofen-Tabletten, erhöhen das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus etwa in diesem Gestationsalter.

Oligohydramnion/Nierenfunktionsstörung bei Neugeborenen:

Die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen-Tabletten, in der 20. Schwangerschaftswoche oder später in der Schwangerschaft kann zu einer fetalen Nierenfunktionsstörung führen, die zu Oligohydramnion und in einigen Fällen zu einer Nierenfunktionsstörung bei Neugeborenen führt. Diese unerwünschten Folgen werden im Durchschnitt nach Tagen bis Wochen der Behandlung beobachtet, obwohl Oligohydramnion selten bereits 48 Stunden nach Beginn der NSAR-Behandlung berichtet wurde. Oligohydramnion ist häufig, aber nicht immer, nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zu den Komplikationen eines verlängerten Oligohydramnions können beispielsweise Gliedmaßenkontrakturen und eine verzögerte Lungenreifung gehören. In einigen Postmarketing-Fällen mit eingeschränkter Nierenfunktion bei Neugeborenen waren invasive Eingriffe wie Austauschtransfusionen oder Dialyse erforderlich.

Wenn eine NSAR-Behandlung zwischen der 20. und 30. Schwangerschaftswoche erforderlich ist, beschränken Sie die Einnahme von Flurbiprofen-Tabletten auf die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Dauer. Erwägen Sie eine Ultraschallüberwachung des Fruchtwassers, wenn die Behandlung mit Flurbiprofen-Tabletten länger als 48 Stunden dauert. Beenden Sie die Einnahme von Flurbiprofen-Tabletten, wenn ein Oligohydramnion auftritt, und führen Sie die Nachsorge entsprechend der klinischen Praxis durch [see Use in Specific Populations (8.1)].

5.12 Hämatologische Toxizität

Bei mit NSAR behandelten Patienten ist eine Anämie aufgetreten. Dies kann auf okkulten oder groben Blutverlust, Flüssigkeitsretention oder eine unvollständig beschriebene Auswirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Wenn ein mit Flurbiprofen behandelter Patient Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweist, überwachen Sie Hämoglobin oder Hämatokrit.

NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen, können das Risiko von Blutungsereignissen erhöhen. Begleiterkrankungen wie Gerinnungsstörungen bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin, anderen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) können dieses Risiko erhöhen. Überwachen Sie diese Patienten auf Anzeichen von Blutungen [see Drug Interactions (7)].

5.13 Maskierung von Entzündungen und Fieber

Die pharmakologische Aktivität von Flurbiprofen bei der Verringerung von Entzündungen und möglicherweise Fieber kann den Nutzen diagnostischer Anzeichen bei der Erkennung von Infektionen verringern.

5.14 Laborüberwachung

Da schwere Magen-Darm-Blutungen, Hepatotoxizität und Nierenschäden ohne Warnsymptome oder Anzeichen auftreten können, sollten Sie erwägen, Patienten unter Langzeitbehandlung mit NSAIDs regelmäßig mit einem Blutbild und einem Chemieprofil zu überwachen [see Warnings and Precautions (5.2, 5.3, 5.6)].

5.15 Sehveränderungen

Bei der Anwendung von Flurbiprofen und anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln wurde über verschwommenes und/oder vermindertes Sehvermögen berichtet. Patienten mit Augenbeschwerden sollten sich einer augenärztlichen Untersuchung unterziehen.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen:

• Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse [see Warnings and Precautions (5.1)]
• GI-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen [see Warnings and Precautions (5.2)]
• Hepatotoxizität [see Warnings and Precautions (5.3)]
• Hypertonie [see Warnings and Precautions (5.4)]
• Herzinsuffizienz und Ödeme [see Warnings and Precautions (5.5)]
• Nierentoxizität und Hyperkaliämie [see Warnings and Precautions (5.6)]
• Anaphylaktische Reaktionen [see Warnings and Precautions (5.7)]
• Schwerwiegende Hautreaktionen [see Warnings and Precautions (5.9)]
• Hämatologische Toxizität [see Warnings and Precautions (5.12)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Inzidenz von 1 % oder mehr

Körper als Ganzes: Ödem
Verdauungssystem: Magen-Darm-Blutungen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie/Sodbrennen, Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Leberenzyme
Stoffwechsel- und Ernährungssystem: Veränderungen des Körpergewichts
Nervöses System: Kopfschmerzen, Nervosität, Angstzustände, Schlaflosigkeit, gesteigerte Reflexe, Zittern, Amnesie, Asthenie, Depression, Unwohlsein, Schläfrigkeit
Atmungssystem: Rhinitis
Haut und Gliedmaßen: Ausschlag
Besondere Sinne: Sehstörungen, Schwindel, Tinnitus
Urogenitalsystem: Anzeichen und Symptome, die auf eine Harnwegsinfektion hinweisen

Inzidenz < 1 %

Körper als Ganzes: anaphylaktische Reaktion, Schüttelfrost, Fieber
Herz-Kreislauf-System: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Gefäßerkrankungen, Gefäßerweiterung Verdauungssystem: Magen-/Magengeschwüre, Hämatemesis, blutiger Durchfall, Hepatitis, Erkrankungen der Speiseröhre, Gastritis, Stomatitis/Glossitis, Mundtrockenheit
Hemisches und lymphatisches System: Eisenmangelanämie, Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, Purpura, Eosinophilie
Stoffwechsel- und Ernährungssystem: Hyperurikämie
Nervöses System: zerebrovaskuläre Ischämie, Krämpfe, Ataxie, Verwirrtheit, Hypertonie, Parästhesien, Zuckungen, emotionale Labilität
Atmungssystem: Asthma, Dyspnoe, Epistaxis, Bronchitis, Laryngitis
Haut und Gliedmaßen: Angioödem, Urtikaria, Ekzem, Pruritus, Herpes simplex, Alopezie, trockene Haut
Besondere Sinne: Schwindel, Hornhauttrübung, Parosmie, Konjunktivitis
Urogenitalsystem: Nierenversagen, Vaginalblutung, Hämaturie

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Flurbiprofen nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Herz-Kreislauf-System: Angina pectoris, Arrhythmien
Verdauungssystem: Gelbsucht (cholestatisch und nichtcholestatisch), Kolitis, Dünndarmentzündung mit Blut- und Proteinverlust, Verschlimmerung einer entzündlichen Darmerkrankung, Cholezystitis, parodontaler Abszess, Appetitveränderungen
Hemisches und lymphatisches System: aplastische Anämie (einschließlich Agranulozytose oder Panzytopenie), hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Ekchymose, Lymphadenopathie
Stoffwechsel- und Ernährungssystem: Hyperkaliämie
Nervöses System: zerebrovaskulärer Unfall, Subarachnoidalblutung, Meningitis, Myasthenie
Atmungssystem: Lungeninfarkt, Lungenembolie, Hyperventilation,
Haut und Gliedmaßen: toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Zoster, Lichtempfindlichkeit, Nagelerkrankung, Schwitzen
Besondere Sinne: Netzhautblutung, Glaukom, retrobulbäre Neuritis, vorübergehender Hörverlust, Geschmacksveränderungen, Ohrenkrankheit
Urogenitalsystem: interstitielle Nephritis, Uterusblutung, Menstruationsstörungen, Prostataerkrankung, Vulvovaginitis

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Siehe Tabelle 1 für klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Flurbiprofen.

Tabelle 1: Klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Flurbiprofen

Medikamente, die die Blutstillung beeinträchtigen
Klinische Auswirkungen:	Flurbiprofen und Antikoagulanzien wie Warfarin haben eine synergistische Wirkung auf Blutungen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen und Antikoagulanzien besteht im Vergleich zur alleinigen Anwendung beider Arzneimittel ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen. Die Freisetzung von Serotonin durch Blutplättchen spielt eine wichtige Rolle bei der Blutstillung. Fallkontrollstudien und epidemiologische Kohortenstudien zeigten, dass die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die die Serotonin-Wiederaufnahme beeinträchtigen, und einem NSAID das Blutungsrisiko stärker erhöhen kann als ein NSAID allein.
Intervention:	Überwachen Sie Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin), Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) auf Anzeichen von Blutungen [see Warnings and Precautions (5)].
Aspirin
Klinische Auswirkungen:	Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und schmerzstillenden Dosen von Aspirin keine größere therapeutische Wirkung hat als die alleinige Anwendung von NSAIDs. In einer klinischen Studie war die gleichzeitige Anwendung eines NSAID und Aspirin im Vergleich zur alleinigen Anwendung des NSAID mit einer signifikant erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen verbunden [see Warnings and Precautions (5)]. Die gleichzeitige Verabreichung von Aspirin senkt die Flurbiprofen-Konzentration im Serum. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.
Intervention:	Die gleichzeitige Anwendung von Flurbiprofen und schmerzstillenden Dosen Aspirin wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos im Allgemeinen nicht empfohlen [see Warnings and Precautions (5)]. Flurbiprofen ist kein Ersatz für niedrig dosiertes Aspirin zum Schutz des Herz-Kreislauf-Systems.
ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Betablocker
Klinische Auswirkungen:	NSAIDs können die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARBs) oder Betablockern (einschließlich Propranolol) verringern. Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung eines NSAID mit ACE-Hemmern oder ARBs zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich möglichem akutem Nierenversagen, führen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel.
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen und ACE-Hemmern, ARBs oder Betablockern ist der Blutdruck zu überwachen, um sicherzustellen, dass der gewünschte Blutdruck erreicht wird. Achten Sie bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen und ACE-Hemmern oder ARBs bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel oder eingeschränkter Nierenfunktion auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion [see Warnings and Precautions (5.6)]. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln sollten die Patienten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Beurteilen Sie die Nierenfunktion zu Beginn der Begleitbehandlung und danach in regelmäßigen Abständen.
Diuretika
Klinische Auswirkungen:	Klinische Studien sowie Beobachtungen nach der Markteinführung zeigten, dass NSAIDs bei einigen Patienten die natriuretische Wirkung von Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) und Thiaziddiuretika verringerten. Dieser Effekt wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAID zurückgeführt.
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen mit Diuretika sollten Sie die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion beobachten und außerdem die diuretische Wirksamkeit einschließlich der blutdrucksenkenden Wirkung sicherstellen [see Warnings and Precautions (5)].
Digoxin
Klinische Auswirkungen:	Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Flurbiprofen mit Digoxin die Serumkonzentration erhöht und die Halbwertszeit von Digoxin verlängert [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen und Digoxin ist der Digoxinspiegel im Serum zu überwachen.
Lithium
Klinische Auswirkungen:	NSAIDs führten zu einem Anstieg des Plasma-Lithiumspiegels und einer Verringerung der renalen Lithium-Clearance. Die mittlere minimale Lithiumkonzentration stieg um 15 % und die renale Clearance verringerte sich um etwa 20 %. Dieser Effekt wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAID zurückgeführt.
Intervention:	Überwachen Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen und Lithium auf Anzeichen einer Lithiumtoxizität.
Methotrexat
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und Methotrexat kann das Risiko einer Methotrexat-Toxizität (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie, Nierenfunktionsstörung) erhöhen.
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen und Methotrexat sind die Patienten auf Methotrexat-Toxizität zu überwachen.
Cyclosporin
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von Flurbiprofen und Ciclosporin kann die Nephrotoxizität von Ciclosporin verstärken.
Intervention:	Überwachen Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen und Ciclosporin auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion.
NSAIDs und Salicylate
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von Flurbiprofen mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z. B. Diflunisal, Salsalat) erhöht das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität bei geringer oder keiner Steigerung der Wirksamkeit [see Warnings and Precautions (5.2)].
Intervention:	Die gleichzeitige Anwendung von Flurbiprofen mit anderen NSAIDs oder Salicylaten wird nicht empfohlen.
Pemetrexed
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von Flurbiprofen und Pemetrexed kann das Risiko einer Pemetrexed-assoziierten Myelosuppression sowie einer renalen und gastrointestinalen Toxizität erhöhen (siehe die Verschreibungsinformationen zu Pemetrexed).
Intervention:	Bei gleichzeitiger Anwendung von Flurbiprofen und Pemetrexed ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kreatinin-Clearance zwischen 45 und 79 ml/min liegt, auf Myelosuppression sowie Nieren- und GI-Toxizität zu achten. NSAIDs mit kurzen Eliminationshalbwertszeiten (z. B. Diclofenac, Indomethacin) sollten für einen Zeitraum von zwei Tagen vor, am Tag der und zwei Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed vermieden werden. Da keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Pemetrexed und NSAIDs mit längerer Halbwertszeit (z. B. Meloxicam, Nabumeton) vorliegen, sollten Patienten, die diese NSAIDs einnehmen, die Einnahme mindestens fünf Tage vor, am Tag der und zwei Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed unterbrechen.
Kortikosteroide
Klinische Auswirkungen:	Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden mit Flurbiprofen kann das Risiko von gastrointestinalen Ulzerationen oder Blutungen erhöhen.
Intervention:	Überwachen Sie Patienten, die Flurbiprofen gleichzeitig mit Kortikosteroiden anwenden, auf Anzeichen von Blutungen [see Warnings and Precautions (5.2)].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen-Tabletten, kann zu einem vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus und einer fetalen Nierenfunktionsstörung führen, was zu Oligohydramnion und in einigen Fällen zu einer Nierenfunktionsstörung bei Neugeborenen führt. Aufgrund dieser Risiken begrenzen Sie die Dosis und Dauer der Einnahme von Flurbiprofen-Tabletten zwischen etwa der 20. und 30. Schwangerschaftswoche und vermeiden Sie die Einnahme von Flurbiprofen-Tabletten etwa in der 30. Schwangerschaftswoche und später in der Schwangerschaft [see Clinical Considerations, Data].

Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus

Die Anwendung von NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen-Tabletten, in der 30. Schwangerschaftswoche oder später in der Schwangerschaft erhöht das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus.

Oligohydramnion/Nierenfunktionsstörung bei Neugeborenen

Die Anwendung von NSAIDs in der 20. Schwangerschaftswoche oder später in der Schwangerschaft wurde mit Fällen fetaler Nierenfunktionsstörung in Verbindung gebracht, die zu Oligohydramnion und in einigen Fällen zu Nierenfunktionsstörungen bei Neugeborenen führte.

Daten aus Beobachtungsstudien zu potenziellen embryofetalen Risiken der Anwendung von NSAID bei Frauen im ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimester sind nicht schlüssig. In der allgemeinen US-Bevölkerung weisen alle klinisch erkannten Schwangerschaften, unabhängig von der Arzneimittelexposition, eine Hintergrundrate von 2 bis 4 % für schwere Missbildungen und 15 bis 20 % für Schwangerschaftsverluste auf. In Reproduktionsstudien an Tieren traten verzögerte Geburten, verlängerte Wehen, totgeborene Föten und das Vorhandensein von zurückgebliebenen Föten bei der Autopsie auf, nachdem trächtige Ratten während der Trächtigkeit bis zur Wehen mit oralem Flurbiprofen mit weniger als dem Einfachen der menschlichen Dosis von 300 mg/Tag behandelt wurden . Embryofetale Letalität wurde bei trächtigen Ratten und Kaninchen beobachtet, denen während der Organogenese oral Flurbiprofen bei Expositionen verabreicht wurde, die dem 0,03-fachen bzw. dem 0,5-fachen der menschlichen Dosis von 300 mg entsprachen. Bei Ratten, Kaninchen oder Mäusen, die während der Organogenese mit Flurbiprofen in Dosen behandelt wurden, die dem 0,8-, 0,5- und 0,2-fachen der maximalen menschlichen Tagesdosis entsprachen, wurden keine Hinweise auf Missbildungen festgestellt [see Data]. Basierend auf Tierdaten wurde gezeigt, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Gefäßpermeabilität des Endometriums, der Blastozystenimplantation und der Dezidualisierung spielen. In Tierversuchen führte die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern wie Flurbiprofen zu einem erhöhten Verlust vor und nach der Implantation. Es wurde auch gezeigt, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der fetalen Nieren spielen. In veröffentlichten Tierstudien wurde berichtet, dass Prostaglandinsynthesehemmer die Nierenentwicklung beeinträchtigen, wenn sie in klinisch relevanten Dosen verabreicht werden.

Klinische Überlegungen

Nebenwirkungen beim Fötus/Neugeborenen

Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus:

Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs bei Frauen etwa in der 30. Schwangerschaftswoche und später in der Schwangerschaft, da NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen-Tabletten, einen vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus verursachen können [see Data].

Oligohydramnion/Nierenfunktionsstörung bei Neugeborenen

Wenn in der 20. Schwangerschaftswoche oder später in der Schwangerschaft ein NSAID erforderlich ist, beschränken Sie die Anwendung auf die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Dauer. Wenn die Behandlung mit Flurbiprofen-Tabletten länger als 48 Stunden dauert, sollten Sie eine Ultraschallüberwachung auf Oligohydramnie in Betracht ziehen. Wenn ein Oligohydramnion auftritt, brechen Sie die Flurbiprofen-Tabletten ab und führen Sie die Nachsorge entsprechend der klinischen Praxis durch [see Data].

Daten

Menschliche Daten

Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus:

In der veröffentlichten Literatur wird berichtet, dass die Verwendung von NSAIDs etwa in der 30. Schwangerschaftswoche und später in der Schwangerschaft zu einem vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus führen kann.

Oligohydramnion/Nierenfunktionsstörung bei Neugeborenen:

In veröffentlichten Studien und Berichten nach der Markteinführung wird beschrieben, dass die Einnahme von NSAIDs bei Müttern etwa in der 20. Schwangerschaftswoche oder später in der Schwangerschaft mit einer fetalen Nierenfunktionsstörung einhergeht, die zu Oligohydramnion und in einigen Fällen zu einer Nierenfunktionsstörung bei Neugeborenen führt. Diese unerwünschten Folgen werden im Durchschnitt nach Tagen bis Wochen der Behandlung beobachtet, obwohl Oligohydramnion selten bereits 48 Stunden nach Beginn der NSAR-Behandlung berichtet wurde. In vielen Fällen, jedoch nicht in allen, war der Rückgang des Fruchtwassers vorübergehend und mit Absetzen des Arzneimittels reversibel. Es gab eine begrenzte Anzahl von Fallberichten über die Einnahme von NSAIDs bei Müttern und Nierenfunktionsstörungen bei Neugeborenen ohne Oligohydramnion, von denen einige irreversibel waren. Einige Fälle neonataler Nierenfunktionsstörungen erforderten eine Behandlung mit invasiven Verfahren wie Austauschtransfusionen oder Dialyse.

Zu den methodischen Einschränkungen dieser Postmarketing-Studien und -Berichte gehört das Fehlen einer Kontrollgruppe; begrenzte Informationen zu Dosis, Dauer und Zeitpunkt der Arzneimittelexposition; und gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente. Diese Einschränkungen schließen eine zuverlässige Schätzung des Risikos unerwünschter fetaler und neonataler Folgen bei mütterlicher NSAID-Anwendung aus. Da die veröffentlichten Sicherheitsdaten zu Neugeborenenergebnissen hauptsächlich Frühgeborene betrafen, ist die Generalisierbarkeit bestimmter gemeldeter Risiken für reifgeborene Säuglinge, die NSAIDs durch mütterliche Anwendung ausgesetzt sind, ungewiss.

Tierdaten

Trächtige Ratten wurden 14 Tage vor der Paarung bis zum Gestationstag (GD) 16 mit oralen Dosen von 0,05, 1 und 3 mg/kg Flurbiprofen behandelt. Embryofetale Letalität wurde bei 1 mg/kg und mehr beobachtet (0,03-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis). [MRHD] von 300 mg pro mg/m2 Basis). Bei dieser Dosis war keine maternale Toxizität erkennbar. Bei Föten von trächtigen Ratten, denen Flurbiprofen während der Organogenese in Dosen von bis zu 25 mg/kg (0,8-fache MRHD bei einer mg/m²) verabreicht wurde, wurden keine Missbildungen beobachtet2 Basis). Bei dieser Dosis wurde eine maternale Toxizität (Gebärmutterblutung, Magengeschwüre) beobachtet.

Trächtigen Kaninchen wurden von GD 1 bis GD 29 orale Dosen von 0,675, 2,25 und 7,5 mg/kg Flurbiprofen verabreicht. Embryofetale Letalität, aber kein Hinweis auf Teratogenität, wurde bei 7,5 mg/kg beobachtet (0,5-fache MRHD von 300 mg an einem Tag). mg/m2 Basis). Bei dieser Dosis wurde eine maternale Toxizität (Magengeschwüre und Letalität) beobachtet.

Schwangere Mäuse wurden im Alter von GD 3 bis 18 mit oralen Dosen von 2, 5 und 12 mg/kg Flurbiprofen behandelt. In der 12 mg/kg-Gruppe kam es zu einer erhöhten Inzidenz fetaler Letalität (0,2-fache MRHD). Alle Dosen waren mit einigen Anzeichen einer maternalen Toxizität (Plazentablutung) verbunden.

Schwangere Ratten wurden vom GD 1 bis zur Wehen mit oralen Dosen von 0,2, 0,675, 2,25, 7,5 und 25 mg/kg Flurbiprofen behandelt. Bei Dosen von 2,25 mg/kg und höher (0,07-fache MRHD) wurden eine verzögerte Entbindung, die Häufigkeit totgeborener Jungtiere und eine verminderte Lebensfähigkeit der Jungtiere beobachtet. Diese Dosen waren mit maternaler Toxizität verbunden (Uterusblutung, Magen-Darm-Geschwüre, vermindertes Körpergewicht).

Bei trächtigen Ratten, die vom GD 16 bis zur Wehen mit oralen Dosen von 0,4, 4 und 10 mg/kg Flurbiprofen behandelt wurden, kam es bei 0,4 mg/kg und mehr zu einer verzögerten Geburt und bei 4 mg/kg und mehr (0,01-fach) zu totgeborenen Jungtieren bzw. das 0,13-fache der MRHD auf mg/m2 Basis). Bei Muttertieren wurden ab 0,4 mg/kg Uterusblutungen, Geschwürbildung und Mortalität festgestellt.

Arbeit oder Lieferung

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von Flurbiprofen während der Wehen oder der Entbindung vor. In Tierversuchen hemmen NSAR, einschließlich Flurbiprofen, die Prostaglandinsynthese, verursachen eine verzögerte Geburt und erhöhen die Häufigkeit von Totgeburten.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Flurbiprofen geht schlecht in die Muttermilch über. Die Dosis für gestillte Säuglinge wird in der Muttermilch einer Frau, die 200 mg Flurbiprofen/Tag einnimmt, voraussichtlich etwa 0,1 mg/Tag betragen. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Flurbiprofen und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Flurbiprofen oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Unfruchtbarkeit

Weibchen

Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die Verwendung von Prostaglandin-vermittelten NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen, den Bruch von Eierstockfollikeln verzögern oder verhindern, was bei einigen Frauen mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht wurde. Veröffentlichte Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern das Potenzial hat, den für den Eisprung erforderlichen Prostaglandin-vermittelten Follikelriss zu stören. Kleine Studien an Frauen, die mit NSAIDs behandelt wurden, haben auch eine reversible Verzögerung des Eisprungs gezeigt. Erwägen Sie bei Frauen, die Schwierigkeiten mit der Empfängnis haben oder bei denen eine Untersuchung wegen Unfruchtbarkeit durchgeführt wird, den Abbruch von NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Ältere Patienten haben im Vergleich zu jüngeren Patienten ein höheres Risiko für NSAID-assoziierte schwerwiegende kardiovaskuläre, gastrointestinale und/oder renale Nebenwirkungen. Wenn der erwartete Nutzen für den älteren Patienten diese potenziellen Risiken überwiegt, beginnen Sie mit der Dosierung am unteren Ende des Dosierungsbereichs und überwachen Sie den Patienten auf Nebenwirkungen [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.3, 5.6, 5.14)].

10. Überdosierung

Die Symptome nach einer akuten NSAID-Überdosierung beschränken sich typischerweise auf Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen, die im Allgemeinen mit unterstützender Behandlung reversibel sind. Es ist zu Magen-Darm-Blutungen gekommen. Bluthochdruck, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma kamen vor, waren jedoch selten [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.4, 5.6)].

Behandeln Sie Patienten nach einer NSAID-Überdosierung mit symptomatischer und unterstützender Betreuung. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel. Erwägen Sie Erbrechen und/oder Aktivkohle (60 bis 100 Gramm bei Erwachsenen, 1 bis 2 Gramm pro kg Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten) und/oder osmotisches Abführmittel bei symptomatischen Patienten, die innerhalb von vier Stunden nach der Einnahme auftreten, oder bei Patienten mit einer großen Überdosierung ( 5- bis 10-fache der empfohlenen Dosierung). Forcierte Diurese, Alkalisierung des Urins, Hämodialyse oder Hämoperfusion sind aufgrund der hohen Proteinbindung möglicherweise nicht sinnvoll.

Für weitere Informationen zur Behandlung einer Überdosierung wenden Sie sich an eine Giftnotrufzentrale (1-800-222-1222).

11. Beschreibung der Flurbiprofen-Tabletten

Flurbiprofen-Tabletten, USP, gehören zur Gruppe der Phenylalkansäurederivate nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel. Flurbiprofen-Tabletten, USP, sind runde, blaue, filmbeschichtete Tabletten mit der Prägung „90“ – „711“ zur oralen Verabreichung. Flurbiprofen, USP ist eine razemische Mischung aus (+)S- und (-)R-Enantiomeren. Flurbiprofen, USP ist ein weißes oder leicht gelbes kristallines Pulver. Es ist in Wasser bei pH 7,0 schwer löslich und in den meisten polaren Lösungsmitteln gut löslich. Der chemische Name ist [1,1’-biphenyl]-4-Essigsäure, 2-Fluor-α-methyl-, (±)-. Es hat die folgende Strukturformel:

Jede Tablette zur oralen Verabreichung enthält 100 mg Flurbiprofen, USP. Darüber hinaus enthält jede Tablette die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol, Polysorbat 80, Titandioxid und FD&C Blue #1 Aluminiumsee.

12. Flurbiprofen-Tabletten – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Flurbiprofen hat schmerzstillende, entzündungshemmende und fiebersenkende Eigenschaften.

Der Wirkungsmechanismus von Flurbiprofen ist, wie auch der anderer NSAIDs, nicht vollständig geklärt, er beinhaltet jedoch die Hemmung der Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2).

Flurbiprofen ist ein wirksamer Inhibitor der Prostaglandin (PG)-Synthese in vitro. Die während der Therapie erreichten Flurbiprofen-Konzentrationen haben in vivo Wirkungen hervorgerufen. Prostaglandine sensibilisieren afferente Nerven und verstärken die Wirkung von Bradykinin bei der Schmerzauslösung in Tiermodellen. Prostaglandine sind Entzündungsmediatoren. Da Flurbiprofen ein Inhibitor der Prostaglandinsynthese ist, kann seine Wirkungsweise auf einer Verringerung der Prostaglandine im peripheren Gewebe beruhen.

12.3 Pharmakokinetik

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Flurbiprofen wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten charakterisiert (siehe Tabelle 2). Die Pharmakokinetik von Flurbiprofen ist linear und es kommt zu einer geringen Akkumulation von Flurbiprofen nach mehreren Flurbiprofen-Dosen.

Tabelle 2: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von R-, S-Flurbiprofen, normalisiert auf eine 100-mg-Dosis von Flurbiprofen-Tabletten

Pharmakokinetischer Parameter	Normale gesunde Erwachsene1 (18 bis 40 Jahre) N = 15	Patienten mit geriatrischer Arthritis2 (65 bis 83 Jahre) N = 13	Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium1 (23 bis 42 Jahre) N = 8	Patienten mit alkoholischer Zirrhose3 (31 bis 61 Jahre) N = 8
Spitzenkonzentration (µg/ml)	14 (4)	16 (5)	94	94
Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (h)	1,9 (1,5)	2.2 (3)	2.34	1.24
Urinwiederherstellung von unverändertem Flurbiprofen (% der Dosis)	2,9 (1,3)	0,6 (0,6)	0,02 (0,02)	N / A5
Fläche unter der Kurve (AUC) (mcg•h/ml)6	83 (20)	77 (24)	444	504
Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F, L)	14 (3)	12 (5)	104	144
Terminale Eliminationshalbwertszeit (T½H)	7,5 (0,8)	5,8 (1,9)	3.37	5.47
100 mg Einzeldosis Steady-State-Bewertung von 100 mg alle 12 Stunden 200 mg Einzeldosis Berechnet aus mittleren Parameterwerten beider Flurbiprofen-Enantiomere Nicht verfügbar AUC von 0 bis unendlich für Einzeldosen und von 0 bis zum Ende des Dosierungsintervalls für Mehrfachdosen Wert für S-Flurbiprofen

Absorption

Die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Flurbiprofen aus 100 mg Flurbiprofen-Tabletten beträgt 96 % im Vergleich zu einer Lösung zum Einnehmen. Flurbiprofen wird schnell und nicht stereoselektiv von Flurbiprofen absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen nach etwa 2 Stunden erreicht werden (siehe Tabelle 2).

Die Verabreichung von Flurbiprofen zusammen mit Nahrungsmitteln oder Antazida kann die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der Absorption von Flurbiprofen verändern. Es wurde gezeigt, dass Ranitidin weder die Geschwindigkeit noch das Ausmaß der Flurbiprofen-Resorption aus Flurbiprofen beeinflusst.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von R- und S-Flurbiprofen beträgt etwa 0,12 l/kg. Beide Flurbiprofen-Enantiomere sind zu mehr als 99 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Die Plasmaproteinbindung ist für die typischen durchschnittlichen Steady-State-Konzentrationen (≤ 10 µg/ml), die mit empfohlenen Dosen erreicht werden, relativ konstant. Flurbiprofen geht schlecht in die Muttermilch über. Die Dosis für gestillte Säuglinge wird voraussichtlich etwa 0,1 mg/Tag in der Muttermilch einer Frau betragen, die 200 mg Flurbiprofen/Tag einnimmt.

Stoffwechsel

Im menschlichen Plasma und Urin wurden mehrere Flurbiprofen-Metaboliten identifiziert. Zu diesen Metaboliten gehören 4′-Hydroxy-Flurbiprofen, 3′,4′-Dihydroxy-Flurbiprofen, 3′-Hydroxy-4′-methoxy-Flurbiprofen, ihre Konjugate und konjugiertes Flurbiprofen. Im Gegensatz zu anderen Arylpropionsäure-Derivaten (z. B. Ibuprofen) ist der Metabolismus von R-Flurbiprofen zu S-Flurbiprofen minimal.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Cytochrom CYP2C9 eine wichtige Rolle bei der Verstoffwechselung von Flurbiprofen zu seinem Hauptmetaboliten 4′-Hydroxy-Flurbiprofen spielt. Der 4′-Hydroxy-Flurbiprofen-Metabolit zeigte in Tiermodellen für Entzündungen eine geringe entzündungshemmende Wirkung. In vitro Studien zeigten auch eine Glucuronidierung beider Enantiomere von Flurbiprofen und 4′-Hydroxy-Flurbiprofen. UGT2B7 ist das vorherrschende UGT-Isozym, das für die Glucuronidierung verantwortlich ist. Flurbiprofen induziert keine Enzyme, die seinen Stoffwechsel verändern.

Ausscheidung

Nach der Gabe von Flurbiprofen werden weniger als 3 % des Flurbiprofens unverändert im Urin ausgeschieden, wobei etwa 70 % der Dosis als Flurbiprofen, 4′-Hydroxy-Flurbiprofen und deren Acylglucuronid-Konjugate im Urin ausgeschieden werden. Da die renale Elimination ein wesentlicher Weg für die Elimination von Flurbiprofen-Metaboliten ist, kann eine Dosisanpassung bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich sein, um eine Akkumulation von Flurbiprofen-Metaboliten zu vermeiden.

Die mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeiten (t½) von R- und S-Flurbiprofen sind ähnlich, etwa 4,7 bzw. 5,7 Stunden.

Spezifische Populationen

Pädiatrie: Die Pharmakokinetik von Flurbiprofen wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Wettrennen: Es wurden keine rassebedingten pharmakokinetischen Unterschiede festgestellt.

Geriatrie: Die Pharmakokinetik von Flurbiprofen war bei Patienten mit geriatrischer Arthritis, jüngeren Arthritispatienten und jungen gesunden Freiwilligen, die Flurbiprofen 100 mg als Einzel- oder Mehrfachdosis erhielten, ähnlich.

Leberfunktionsstörung: Der Leberstoffwechsel kann für mehr als 90 % der Flurbiprofen-Ausscheidung verantwortlich sein, sodass Patienten mit Lebererkrankungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion möglicherweise geringere Flurbiprofen-Dosen benötigen. Die Pharmakokinetik von R- und S-Flurbiprofen war jedoch bei Patienten mit alkoholischer Zirrhose (N = 8) und jungen gesunden Probanden (N = 8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Flurbiprofen ähnlich. Bei Patienten mit Lebererkrankungen und Serumalbuminkonzentrationen unter 3,1 g/dl kann die Plasmaproteinbindung von Flurbiprofen verringert sein.

Nierenfunktionsstörung: Die renale Clearance ist ein wichtiger Eliminationsweg für Flurbiprofen-Metaboliten, jedoch ein untergeordneter Eliminationsweg für unverändertes Flurbiprofen (≤ 3 % der Gesamtclearance). Die ungebundenen Clearances von R- und S-Flurbiprofen unterschieden sich nicht signifikant zwischen normalen gesunden Probanden (N = 6, 50 mg Einzeldosis) und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (N = 8, Inulin-Clearances zwischen 11 und 43 ml/min, 50). mg Mehrfachdosen). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Serumalbuminkonzentrationen unter 3,9 g/dl kann die Plasmaproteinbindung von Flurbiprofen verringert sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Ausscheidung von Flurbiprofen-Metaboliten verringert sein.

Flurbiprofen wird bei Patienten, die sich einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse unterziehen, nicht signifikant aus dem Blut in das Dialysat entfernt.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Antazida:

Die Verabreichung von Flurbiprofen an Freiwillige unter Fastenbedingungen oder mit Antazida-Suspension führte bei jungen erwachsenen Probanden zu ähnlichen Flurbiprofen-Zeitprofilen im Serum (n = 12). Bei geriatrischen Probanden (n = 7) kam es zu einer Verringerung der Rate, jedoch nicht des Ausmaßes der Flurbiprofen-Resorption.

Aspirin:

Die gleichzeitige Verabreichung von Flurbiprofen und Aspirin führte zu einer um 50 % niedrigeren Flurbiprofen-Serumkonzentration. Diese Wirkung von Aspirin (die auch bei anderen NSAIDs beobachtet wird) wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (n = 15) und bei gesunden Probanden (n = 16) nachgewiesen. [see Drug Interactions (7)].

Betablocker:

Die Wirkung von Flurbiprofen auf die Blutdruckreaktion auf Propranolol und Atenolol wurde bei Männern mit leichter, unkomplizierter Hypertonie (n = 10) untersucht. Die Vorbehandlung mit Flurbiprofen schwächte die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis Propranolol ab, nicht jedoch die Wirkung von Atenolol. Flurbiprofen schien die durch Betablocker vermittelte Senkung der Herzfrequenz nicht zu beeinflussen. Flurbiprofen hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil beider Arzneimittel [see Drug Interactions (7)].

Cimetidin, Ranitidin:

Bei normalen Probanden (n = 9) hatte die Vorbehandlung mit Cimetidin oder Ranitidin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Flurbiprofen, mit Ausnahme eines kleinen (13 %), aber statistisch signifikanten Anstiegs der Fläche unter der Serumkonzentrationskurve von Flurbiprofen bei Probanden, die Cimetidin erhielten.

Digoxin:

In Studien an gesunden Männern (n = 14) veränderte die gleichzeitige Verabreichung von Flurbiprofen und Digoxin die Steady-State-Serumspiegel beider Arzneimittel nicht [see Drug Interactions (7)].

Diuretika:

Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Flurbiprofen wie andere NSAIDs die Wirkung von Furosemid beeinträchtigen kann. Obwohl die Ergebnisse von Studie zu Studie unterschiedlich waren, wurden Auswirkungen auf die durch Furosemid stimulierte Diurese, Natriurese und Kaliurese gezeigt [see Drug Interactions (7)].

Lithium:

In einer Studie mit 11 Frauen mit bipolarer Störung, die Lithiumcarbonat in einer Dosierung von 600 bis 1200 mg/Tag erhielten, erhöhte die Verabreichung von 100 mg Flurbiprofen alle 12 Stunden die Lithiumkonzentration im Plasma um 19 %. Bei vier von 11 Patienten kam es zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg (> 25 % oder > 0,2 mmol/L). [see Drug Interactions (7)].

Methotrexat:

In einer Studie mit sechs erwachsenen Arthritispatienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat (10 bis 25 mg/Dosis) und Flurbiprofen (300 mg/Tag) zu keiner beobachtbaren Wechselwirkung zwischen diesen beiden Arzneimitteln [see Drug Interactions (7)].

Orale blutzuckersenkende Mittel:

In einer klinischen Studie wurde Flurbiprofen erwachsenen Diabetikern verabreicht, die bereits Glyburid (n = 4), Metformin (n = 2), Chlorpropamid mit Phenformin (n = 3) oder Glyburid mit Phenformin (n = 6) erhielten. Obwohl es bei gleichzeitiger Gabe von Flurbiprofen und blutzuckersenkenden Mitteln zu einem leichten Rückgang der Blutzuckerkonzentration kam, gab es keine Anzeichen oder Symptome einer Hypoglykämie.

Schlechte Metabolisierer von CYP2C9-Substraten:

Bei Patienten, bei denen aufgrund des Genotyps oder der Vorgeschichte/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten (wie Warfarin und Phenytoin) bekannt ist oder vermutet wird, dass sie schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, reduzieren Sie die Flurbiprofen-Dosis, um ungewöhnlich hohe Plasmaspiegel aufgrund einer verringerten metabolischen Clearance zu vermeiden.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Flurbiprofen war in Langzeitstudien an Fischer-344- und CD-Ratten in Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag und an CFLP-Mäusen in Dosen bis zu 12 mg/kg/Tag (0,16-fach bzw. 0,19-fach) nicht krebserregend , die menschliche Dosis von 300 mg/Tag auf einer mg/m2 Basis).

Mutagenese

Flurbiprofen war in einer Studie nicht genotoxisch in vivo Mikronukleus-Assay bei Ratten.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Nach oraler Verabreichung von 3 mg/kg Flurbiprofen über einen Zeitraum von 65 Tagen vor der Paarung bei männlichen Tieren und 14 Tage vor der Paarung bis zum 16. Gestationstag bei weiblichen Tieren (entspricht dem 0,1-fachen der menschlichen Dosis) wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit bei Ratten beobachtet 300 mg/Tag auf einer mg/m2 Basis). Diese Dosis war nicht mit einer signifikanten Toxizität bei den Muttertieren oder Vatertieren verbunden.

16. Wie werden Flurbiprofen-Tabletten geliefert?

Flurbiprofen-Tabletten USP, 100 mg, sind runde, konvexe, blaue Filmtabletten mit der Prägung „93“ und „711“, erhältlich in Flaschen zu 100 (NDC 0093-0711-01) und 500 (NDC 0093-0711-05).

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].

In einem dichten, lichtbeständigen Behälter gemäß USP mit kindersicherem Verschluss (falls erforderlich) abfüllen.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen, die jedem ausgegebenen Rezept beiliegt. Informieren Sie Patienten, Familien oder ihre Betreuer vor Beginn der Flurbiprofen-Therapie und regelmäßig im Verlauf der laufenden Therapie über die folgenden Informationen.

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Weisen Sie die Patienten an, auf die Symptome kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse, einschließlich Brustschmerzen, Kurzatmigkeit, Schwäche oder undeutliches Sprechen, zu achten und jedes dieser Symptome sofort ihrem Arzt zu melden [see Warnings and Precautions (5)].

Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Weisen Sie Patienten an, Symptome von Geschwüren und Blutungen, einschließlich Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Meläna und Hämatemesis, ihrem Arzt zu melden. Informieren Sie die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe über das erhöhte Risiko für gastrointestinale Blutungen sowie über die Anzeichen und Symptome [see Warnings and Precautions (5)].

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Juckreiz, Durchfall, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn diese auftreten, weisen Sie die Patienten an, Flurbiprofen abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen [see Warnings and Precautions (5)].

Herzinsuffizienz und Ödeme

Raten Sie den Patienten, auf die Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz, einschließlich Kurzatmigkeit, unerklärlicher Gewichtszunahme oder Ödeme, zu achten und sich bei Auftreten solcher Symptome an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5)].

Anaphylaktische Reaktionen

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion (z. B. Atembeschwerden, Schwellungen im Gesicht oder im Rachen). Weisen Sie die Patienten an, in solchen Fällen sofort Nothilfe zu suchen [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5)].

Schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich DRESS

Weisen Sie Patienten an, die Einnahme von Flurbiprofen sofort abzubrechen, wenn sie irgendeinen Ausschlag oder Fieber entwickeln, und sich so schnell wie möglich an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5.9, 5.10)].

Weibliche Fruchtbarkeit

Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial, die eine Schwangerschaft wünschen, darauf hin, dass NSAIDs, einschließlich Flurbiprofen, mit einer reversiblen Verzögerung des Eisprungs verbunden sein können [see Use in Specific Populations (8.3)].

Fetale Toxizität

Informieren Sie schwangere Frauen, dass sie ab der 30. Schwangerschaftswoche auf die Einnahme von Flurbiprofen und anderen NSAIDs verzichten sollten, da das Risiko eines vorzeitigen Verschlusses des fetalen Ductus arteriosus besteht. Wenn bei einer schwangeren Frau zwischen der 20. und 30. Schwangerschaftswoche eine Behandlung mit Flurbiprofen erforderlich ist, weisen Sie sie darauf hin, dass sie möglicherweise auf Oligohydramnion überwacht werden muss, wenn die Behandlung länger als 48 Stunden andauert [see Warnings and Precautions (5.11) and Use in Specific Populations (8.1)].

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die gleichzeitige Anwendung von Flurbiprofen mit anderen NSAIDs oder Salicylaten (z. B. Diflunisal, Salsalat) aufgrund des erhöhten Risikos einer gastrointestinalen Toxizität und einer geringen oder keiner Steigerung der Wirksamkeit nicht empfohlen wird [see Warnings and Precautions (5) and Drug Interactions (7)]. Machen Sie Patienten darauf aufmerksam, dass NSAIDs möglicherweise in „rezeptfreien“ Medikamenten zur Behandlung von Erkältungen, Fieber oder Schlaflosigkeit enthalten sind.

Verwendung von NSAR und niedrig dosiertem Aspirin

Informieren Sie die Patienten darüber, niedrig dosiertes Aspirin nicht gleichzeitig mit Flurbiprofen einzunehmen, bis sie mit ihrem Arzt gesprochen haben [see Drug Interactions (7)].

Der Leitfaden „Dispense with Medication“ ist verfügbar unter: www.tevausa.com/medguides

Hergestellt in Indien von:
Piramal Pharma Limited
Grundstück Nr. 67-70, Sektor 2
Pithampur 454 775
Dist. Dhar, Madhya Pradesh, Indien

Hergestellt für:
Teva Pharmaceuticals

Parsippany, NJ 07054

Rev. N 11/2021

Leitfaden für Medikamente

Der Leitfaden „Dispense with Medication“ ist verfügbar unter: www.tevausa.com/medguides
Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Arzneimittel namens nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) wissen sollte? NSAIDs können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter: Erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall, der zum Tod führen kann. Dieses Risiko kann zu Beginn der Behandlung auftreten und sich erhöhen: mit steigenden Dosen von NSAIDs bei längerer Einnahme von NSAIDs Nehmen Sie NSAIDs nicht unmittelbar vor oder nach einer Herzoperation ein, die als „Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG)“ bezeichnet wird. Vermeiden Sie die Einnahme von NSAIDs nach einem kürzlichen Herzinfarkt, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf. Wenn Sie nach einem kürzlichen Herzinfarkt NSAIDs einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen weiteren Herzinfarkt. Erhöhtes Risiko für Blutungen, Geschwüre und Risse (Perforation) der Speiseröhre (Schlauch, der vom Mund zum Magen führt), des Magens und des Darms: jederzeit während des Gebrauchs ohne Warnsymptome das kann zum Tod führen Das Risiko, ein Geschwür oder eine Blutung zu bekommen, steigt bei:
Vorgeschichte von Magengeschwüren oder Magen- oder Darmblutungen bei der Einnahme von NSAIDs Einnahme von Arzneimitteln namens „Kortikosteroide“, „Antikoagulanzien“, „SSRIs“ oder „SNRIs“
steigende Dosen von NSAIDs längere Einnahme von NSAIDs Rauchen Alkohol trinken	älteres Alter schlechte Gesundheit fortgeschrittene Lebererkrankung Blutungsprobleme
NSAIDs sollten nur verwendet werden: genau wie vorgeschrieben in der niedrigstmöglichen Dosis für Ihre Behandlung für die kürzeste benötigte Zeit
Was sind NSAIDs? NSAIDs werden zur Behandlung von Schmerzen und Rötungen, Schwellungen und Hitze (Entzündungen) aufgrund von Erkrankungen wie verschiedenen Arten von Arthritis, Menstruationsbeschwerden und anderen Arten von kurzfristigen Schmerzen eingesetzt.
Wer sollte keine NSAIDs einnehmen? Nehmen Sie keine NSAIDs ein: wenn Sie einen Asthmaanfall, Nesselsucht oder eine andere allergische Reaktion auf Aspirin oder andere NSAIDs hatten. direkt vor oder nach einer Herzbypass-Operation.
Bevor Sie NSAIDs einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie: Leber- oder Nierenprobleme haben hohen Blutdruck haben Asthma haben schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Die Einnahme von NSAIDs etwa in der 20. Schwangerschaftswoche oder später kann Ihrem ungeborenen Kind schaden. Wenn Sie in der 20. bis 30. Schwangerschaftswoche NSAIDs länger als zwei Tage einnehmen müssen, muss Ihr Arzt möglicherweise die Flüssigkeitsmenge in Ihrer Gebärmutter rund um Ihr Baby überwachen. Nach etwa der 30. Schwangerschaftswoche sollten Sie keine NSAR mehr einnehmen. stillen oder beabsichtigen zu stillen. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger oder rezeptfreier Medikamente, Vitamine oder Kräuterzusätze. NSAIDs und einige andere Arzneimittel können miteinander interagieren und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Beginnen Sie nicht mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von NSAIDs? NSAIDs können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter: Siehe „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Arzneimittel namens nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) wissen sollte?“ neuer oder schlimmerer Bluthochdruck Herzinsuffizienz Leberprobleme einschließlich Leberversagen Nierenprobleme einschließlich Nierenversagen niedrige rote Blutkörperchen (Anämie) lebensbedrohliche Hautreaktionen lebensbedrohliche allergische Reaktionen Weitere Nebenwirkungen von NSAIDs sind: Magenschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Schwindel. Holen Sie sich sofort Nothilfe, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt:
Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden Brustschmerzen Schwäche in einem Teil oder einer Seite Ihres Körpers	undeutliches Sprechen Schwellung des Gesichts oder Rachens
Beenden Sie die Einnahme Ihres NSAID und rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt:
Brechreiz müder oder schwächer als gewöhnlich Durchfall Juckreiz Ihre Haut oder Augen sehen gelb aus Verdauungsstörungen oder Magenschmerzen grippeähnliche Symptome	Blut erbrechen Ihr Stuhlgang hat Blut oder ist schwarz und klebrig wie Teer ungewöhnliche Gewichtszunahme Hautausschlag oder Blasenbildung mit Fieber Schwellung der Arme, Beine, Hände und Füße
Wenn Sie zu viel von Ihrem NSAID eingenommen haben, rufen Sie Ihren Arzt an oder holen Sie sich sofort medizinische Hilfe. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von NSAIDs. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker nach NSAIDs. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Weitere Informationen zu NSAIDs Aspirin ist ein NSAID, erhöht jedoch nicht das Risiko eines Herzinfarkts. Aspirin kann Blutungen im Gehirn, Magen und Darm verursachen. Aspirin kann auch Magen- und Darmgeschwüre verursachen. Einige NSAIDs werden in niedrigeren Dosen ohne Rezept verkauft (rezeptfrei). Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie rezeptfreie NSAIDs länger als 10 Tage anwenden.
Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von NSAIDs Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie NSAIDs nicht bei Erkrankungen, für die sie nicht verschrieben wurden. Geben Sie anderen Menschen keine NSAIDs, auch wenn diese die gleichen Symptome haben wie Sie. Es kann ihnen schaden. Wenn Sie weitere Informationen zu NSAIDs wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen zu NSAIDs bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.
Hergestellt in Indien von: Piramal Pharma Limited, Grundstück Nr. 67-70, Sektor 2, Pithampur 454 775, Dist. Dhar, Madhya Pradesh, Indien Hergestellt für: Teva Pharmaceuticals, Parsippany, NJ 07054
Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. Rev. B 11/2021

Anzeigefeld für Pakete/Etiketten

NDC 0093-0711-01

Flurbiprofen-Tabletten, USP

100 mg

APOTHEKER: Geben Sie jedem Patienten den beigefügten Medikamentenleitfaden aus.

Nur Rx

100 Tabletten

FLURBIPROFEN Flurbiprofen-Tablette, filmbeschichtet

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0093-0711 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke FLURBIPROFEN (UNII: 5GRO578KLP) (FLURBIPROFEN – UNII:5GRO578KLP) FLURBIPROFEN 100 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke SILICIUMDIOXID (UNII: ETJ7Z6XBU4) Croscarmellose-Natrium (UNII: M28OL1HH48) HYPROMELLOSE 2910 (3 MPA.S) (UNII: 0VUT3PMY82) HYPROMELLOSE 2910 (6 MPA.S) (UNII: 0WZ8WG20P6) LAKTOSE-MONOHYDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) MIKROKRISTALLINE CELLULOSE (UNII: OP1R32D61U) POLYETHYLENGLYKOL 400 (UNII: B697894SGQ) POLYETHYLENGLYKOL 8000 (UNII: Q662QK8M3B) POLYSORBAT 80 (UNII: 6OZP39ZG8H) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP) FD&C BLAU NR. 1 ALUMINIUM-SEE (UNII: J9EQA3S2JM)

Produkteigenschaften Farbe Blau Punktzahl keine Punktzahl Form RUNDEN Größe 10mm Geschmack Impressum-Code 93;711 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0093-0711-01 100 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 02.06.1995 2 NDC:0093-0711-05 500 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 02.06.1995

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA074431 02.06.1995

Etikettierer – Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (001627975)

• Welches Schmerzmittel sollten Sie verwenden?

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