Doxercalciferol (Monographie)
Doxercalciferol (Monographie)
Einführung
Verwendungsmöglichkeiten für Doxercalciferol
Hyperparathyreoidismus als Folge einer chronischen Nierenerkrankung
Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), die sich einer Dialyse unterziehen.
Orales Doxercalciferol wird auch zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 eingesetzt, die noch keine Erhaltungsdialyse benötigen (Prädialysepatienten).
Unterdrückt erhöhte Serum- oder Plasmakonzentrationen des Parathormons (PTH), die mit sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung einhergehen. Eine unzureichende Produktion biologisch aktiver Vitamin-D-Metaboliten führt zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus, der zur Entwicklung einer metabolischen Knochenerkrankung beiträgt.
Dosierung und Verabreichung von Doxercalciferol
Verwaltung
Verwaltung
Oral unabhängig von den Mahlzeiten oder durch direkte intravenöse Injektion verabreichen.
Dosierung
Individualisieren Sie die Doxercalciferol-Dosierung basierend auf den Konzentrationen von intaktem PTH (iPTH) im Serum oder Plasma und überwachen Sie die Calcium- und Phosphorkonzentrationen im Serum genau.
Messen Sie bei Dialysepatienten die Serum-iPTH-, Calcium- und Phosphorkonzentrationen vor Beginn der Medikamenteneinnahme und wöchentlich während der ersten 12 Wochen der Therapie. Messen Sie danach regelmäßig die iPTH-, Kalzium-, Phosphor- und alkalische Phosphatase-Konzentration im Serum.
Überwachen Sie bei Prädialysepatienten die Serumkalzium-, Serumphosphat- und Plasma-iPTH-Konzentrationen mindestens alle 2 Wochen für 3 Monate nach Beginn der Therapie oder nach nachfolgenden Dosisänderungen, dann monatlich für 3 Monate (sobald sich die Dosierung stabilisiert hat) und danach alle 3 Monate .
Titrieren Sie die Dosierung von Doxercalciferol, um die iPTH-Konzentrationen innerhalb eines Zielbereichs zu reduzieren; Die vom Hersteller empfohlenen spezifischen Zielbereiche basieren auf dem Grad der Nierenfunktionsstörung.
Die Empfehlungen des Herstellers basieren auf den KDOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease aus dem Jahr 2003 der National Kidney Foundation.
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CKD-Stadium |
GFR (ml/Minute/1,73 m2) |
Ziel-iPTH (pg/ml) |
|---|---|---|
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3 |
30–59 |
35–70 |
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4 |
15–29 |
70–110 |
|
5 |
<15 (oder Dialyse) |
150–300 |
Experten für Nephrologie geben derzeit an, dass die optimale iPTH-Konzentration für Prädialysepatienten mit CKD im Stadium 3a (eGFR 45–59 ml/Minute pro 1,73 m2) bis Stadium 5 unbekannt ist, geringfügige Erhöhungen jedoch eine angemessene adaptive Reaktion auf eine nachlassende Nierenfunktion darstellen könnten.
Für Patienten mit CKD im Stadium 5, die sich einer Dialyse unterziehen, empfehlen einige Experten, die iPTH-Konzentrationen in einem Bereich von etwa dem 2- bis 9-fachen des ULN des Tests zu halten (kann einem Bereich von etwa 130 bis 600 pg/ml für kommerzielle Tests entsprechen). PTH-Tests weisen eine erhebliche Variabilität auf; Der zuvor empfohlene Bereich von 150–300 pg/ml für Patienten mit dialysepflichtiger CKD im Stadium 5 basierte auf einem Test, der nicht mehr verfügbar ist. Vermeiden Sie eine Übersuppression von PTH, da dies das Risiko einer adynamischen Knochenerkrankung erhöhen kann.
Experten für Nephrologie empfehlen derzeit, als Leitfaden für die klinische Praxis individuelle Werte für Serumkalzium und -phosphat (zusammen bewertet) anstelle des mathematischen Konstrukts Kalzium mal Phosphorprodukt zu verwenden.
Erwachsene
Dialysepatienten
Hyperparathyreoidismus als Folge einer chronischen Nierenerkrankung
Oral
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Erstdosierung |
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|---|---|
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iPTH-Konzentrationen |
Dosierung |
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>400 pg/ml |
10 µg 3-mal wöchentlich bei der Dialyse (ungefähr jeden zweiten Tag) |
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Dosistitration |
|
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iPTH-Konzentrationen |
Dosierung |
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>300 pg/ml |
Bei Bedarf alle 8 Wochen um 2,5 µg erhöhen; Die empfohlene Höchstdosis beträgt 20 µg dreimal wöchentlich (60 µg wöchentlich). |
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150–300 pg/ml |
Dosierung beibehalten |
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<100 pg/ml |
Eine Woche lang unterbrechen und mit einer Dosis wieder aufnehmen, die mindestens 2,5 µg niedriger ist als die letzte Dosis |
Wenn Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie oder ein Produkt aus Serumkalzium (in mg/dl) mal Serumphosphat (in mg/dl) > 55 mg2/dl2 ist, verringern Sie die Dosierung oder unterbrechen Sie die Therapie und/oder passen Sie die Dosierung der begleitenden Phosphatbinder an.
Wenn die Serumkalziumkonzentration > 1 mg/dL über dem ULN liegt, brechen Sie das Medikament sofort ab, führen Sie eine kalziumarme Diät ein, setzen Sie Kalziumpräparate ab und messen Sie die Serumkalziumkonzentrationen mindestens wöchentlich; Wenn eine Normokalzämie auftritt (in der Regel innerhalb von 2–7 Tagen), nehmen Sie Doxercalciferol in einer reduzierten Dosis wieder ein (mindestens 2,5 µg niedriger als die vorherige Dosis).
IV
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Erstdosierung |
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|---|---|
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iPTH-Konzentrationen |
Dosierung |
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> 400 pg/ml |
4 µg 3-mal wöchentlich am Ende der Dialyse (ungefähr jeden zweiten Tag) |
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Dosistitration |
|
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iPTH-Konzentrationen |
Dosierung |
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Um <50 % verringert und über 300 pg/ml |
Erhöhen Sie die dreimal wöchentlich verabreichte Dosis je nach Bedarf alle 8 Wochen um 1–2 µg. IV-Dosierungen von mehr als 18 µg pro Woche wurden nicht untersucht |
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Um >50 % gesunken und über 300 pg/ml |
Dosierung beibehalten |
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150–300 pg/ml |
Dosierung beibehalten |
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<100 pg/ml |
Eine Woche lang unterbrechen und mit einer Dosis wieder aufnehmen, die mindestens 1 µg niedriger ist als die letzte Dosis |
Wenn Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie oder ein Produkt aus Serumkalzium (in mg/dl) mal Serumphosphat (in mg/dl) > 55 mg2/dl2 ist, verringern Sie die Dosierung oder unterbrechen Sie die Therapie und/oder passen Sie die Dosierung der begleitenden Phosphatbinder an.
Wenn die Serumkalziumkonzentration > 1 mg/dL über dem ULN liegt, brechen Sie das Medikament sofort ab, führen Sie eine kalziumarme Diät ein, setzen Sie Kalziumpräparate ab und messen Sie die Serumkalziumkonzentrationen mindestens wöchentlich; Wenn eine Normokalzämie auftritt (in der Regel innerhalb von 2–7 Tagen), nehmen Sie Doxercalciferol in einer reduzierten Dosis wieder ein (mindestens 1 µg niedriger als die vorherige Dosis).
Prädialysepatienten
Hyperparathyreoidismus als Folge einer chronischen Nierenerkrankung
Oral
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Erstdosierung |
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|---|---|
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iPTH-Konzentrationen |
Dosierung |
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>70 pg/ml (Stufe 3) und >110 pg/ml (Stufe 4) |
1 µg einmal täglich |
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Dosistitration |
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iPTH-Konzentrationen |
Dosierung |
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> 70 pg/ml (Stufe 3) und > 110 pg/ml (Stufe 4) |
Bei Bedarf alle 2 Wochen um 0,5 µg erhöhen; Die empfohlene Höchstdosis beträgt 3,5 µg einmal täglich |
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35–70 pg/ml (Stufe 3) und 70–110 pg/ml (Stufe 4) |
Dosierung beibehalten |
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<35 pg/ml (Stufe 3) und <70 pg/ml (Stufe 4) |
Eine Woche lang unterbrechen und mit einer Dosis wieder aufnehmen, die mindestens 0,5 µg niedriger ist als die letzte Dosis |
Wenn Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie oder ein Serumkalzium (in mg/dl) mal Phosphor (in mg/dl)-Produkt > 55 mg2/dl2 ist, verringern Sie die Dosierung oder unterbrechen Sie die Therapie und/oder passen Sie die Dosierung der begleitenden Phosphatbinder an.
Wenn die Serumkalziumkonzentration > 10,7 mg/dL ist, brechen Sie das Medikament sofort ab, führen Sie eine kalziumarme Diät ein, setzen Sie Kalziumpräparate ab und messen Sie die Serumkalziumkonzentrationen mindestens wöchentlich; Wenn eine Normokalzämie auftritt (in der Regel innerhalb von 2–7 Tagen), nehmen Sie Doxercalciferol in einer reduzierten Dosis wieder ein (mindestens 0,5 µg niedriger als die vorherige Dosis).
Verschreibungsgrenzen
Erwachsene
Oral
Maximal: 20 µg 3-mal wöchentlich (60 µg wöchentlich).
IV
Dosierungen > 18 µg wöchentlich wurden nicht untersucht.
Vorsichtsmaßnahmen für Doxercalciferol
Kontraindikationen
Neigung zur Hyperkalzämie.
Hinweise auf eine Vitamin-D-Toxizität.
Doxercalciferol-Injektion: Bekannte Überempfindlichkeit gegen Doxercalciferol oder einen der Bestandteile der Formulierung. (Siehe „Überempfindlichkeitsreaktionen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)
Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen
Empfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Hämodialysepatienten, die Doxercalciferol-Injektionen erhielten, wurde über schwerwiegende, manchmal tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Zu den Reaktionen gehörten Anaphylaxie mit Angioödem (Gesicht, Lippen, Zunge und Atemwege), Hypotonie, Reaktionslosigkeit, Brustbeschwerden, Kurzatmigkeit und Herz-Lungen-Stillstand.
Überwachen Sie Patienten zu Beginn der intravenösen Behandlung mit Doxercalciferol auf Überempfindlichkeitsreaktionen. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, brechen Sie das Arzneimittel ab und sorgen Sie für eine klinisch geeignete Behandlung.
Hyperkalzämie
Risiko einer Vitamin-D-Analogon-Toxizität; können Notfallmaßnahmen erforderlich sein.
Akute Hyperkalzämie kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen und Krampfanfällen erhöhen und bei Vorhandensein von Herzglykosiden auch synergistische inotrope und toxische Wirkungen haben.
Chronische Hyperkalzämie erhöht das Risiko einer Weichteilverkalkung, einschließlich Gefäßverkalkung.
Wenn sich nach Beginn der Doxercalciferol-Therapie eine Hyperkalzämie entwickelt, verringern Sie die Dosierung von Doxercalciferol und/oder kalziumhaltigen Phosphatbindern.
Nutzen Sie eine radiologische Untersuchung verdächtiger Bereiche, um eine Verkalkung frühzeitig zu erkennen.
Verwenden Sie während der Doxercalciferol-Therapie kein Vitamin D und seine Analoga. mögliche additive Effekte.
Hyperphosphatämie
Kann bei Vitamin-D-Analoga zu einer Toxizität führen.
Verwenden Sie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kalziumhaltige oder andere nichtaluminiumhaltige Phosphatbinder und eine phosphatarme Diät, um die Serumphosphatkonzentrationen zu kontrollieren.
Wenn sich nach Beginn der Doxercalciferol-Therapie eine Hyperphosphatämie entwickelt, verringern Sie die Dosierung von Doxercalciferol und/oder erhöhen Sie die Dosierung des Phosphatbinders.
Hypermagnesiämie
Verwenden Sie keine Magnesium-haltigen Antazida gleichzeitig mit Doxercalciferol.
Mangel an Vitamin D
Verwenden Sie Doxercalciferol nicht zur Behandlung eines Vitamin-D-Mangels.
Untersuchen Sie Patienten vor Beginn der Doxercalciferol-Therapie auf Vitamin-D-Mangel. Falls angezeigt, sollte ein Vitamin-D-Mangel vor Beginn der Behandlung mit Doxercalciferol behandelt werden.
Stoffwechseleffekte
Mögliches Risiko einer Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie, Hyperkalziurie und einer übermäßigen Unterdrückung der iPTH-Konzentrationen; Überwachen und passen Sie die Dosierung regelmäßig an, um das Risiko solcher Auswirkungen zu minimieren.
Die meisten Patienten benötigen eine Dosistitration von Doxercalciferol sowie eine Anpassung der Begleittherapie (z. B. Phosphatbinder aus der Nahrung), um die iPTH-Unterdrückung zu optimieren und gleichzeitig Serumcalcium und -phosphat innerhalb der vorgeschriebenen Bereiche zu halten. (Siehe Dosierung unter Dosierung und Verabreichung.)
Spezifische Populationen
Schwangerschaft
Kategorie B.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Doxercalciferol in die Milch übergeht. Unterbrechen Sie das Stillen oder die Einnahme von Arzneimitteln wegen möglicher Risiken (z. B. Hyperkalzämie) bei gestillten Säuglingen.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
Keine wesentlichen Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen.
Leberfunktionsstörung
Mit Vorsicht anwenden, da Doxercalciferol möglicherweise nicht ordnungsgemäß verstoffwechselt wird. Überwachen Sie die Serum-iPTH-, Kalzium- und Phosphorkonzentrationen häufiger.
Häufige Nebenwirkungen
Bei Dialysepatienten: Ödeme, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Übelkeit/Erbrechen, Schwindel, Atemnot, Pruritus, Bradykardie.
Bei Prädialysepatienten mit CKD im Stadium 3 oder 4: Infektion, Brustschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Anämie, Dehydration, Depression, Hypertonie, Schlaflosigkeit, Parästhesien, verstärkter Husten, Atemnot, Rhinitis.
Übermäßige Vitamin-D-Zufuhr (frühe Manifestationen): Schwäche, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Knochenschmerzen, metallischer Geschmack, Anorexie.
Übermäßige Vitamin-D-Zufuhr (späte Manifestationen): Polyurie, Polydipsie, Anorexie, Gewichtsverlust, Nykturie, kalkhaltige Konjunktivitis, Pankreatitis, Photophobie, Rhinorrhoe, Pruritus, Hyperthermie, verminderte Libido, erhöhter Harnstoff, Albuminurie, Hypercholesterinämie, erhöhte Serum-AST- und ALT-Konzentrationen, Ektopie Verkalkung, Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen, Gefühlsstörungen, Dehydrierung, Apathie, Wachstumsstillstand, Harnwegsinfektionen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Medikamente, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen
Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkung mit Leberenzyminduktoren (z. B. Glutethimid, Phenobarbital) oder Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ketoconazol), die die hepatische Hydroxylierung (Aktivierung) von Doxercalciferol beeinflussen.
Spezifische Medikamente
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Arzneimittel |
Interaktion |
Kommentare |
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Herzglykoside |
Mögliche Herzrhythmusstörungen |
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Cholestyramin |
Die intestinale Resorption von oralem Doxercalciferol kann verringert sein |
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Erythromycin |
Die Serumkonzentrationen des aktiven Anteils von Doxercalciferol können verringert sein |
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Glutethimid |
Der Stoffwechsel von Doxercalciferol kann verändert sein |
Möglicherweise ist eine Dosisanpassung von Doxercalciferol erforderlich |
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Ketoconazol |
Die Serumkonzentrationen des aktiven Anteils von Doxercalciferol können verringert sein |
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Magnesiumhaltige Antazida |
Mögliche Hypermagnesiämie |
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Mineralöl |
Mögliche verminderte Absorption von oralem Doxercalciferol |
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Orlistat |
Mögliche verminderte Absorption von oralem Doxercalciferol |
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Vitamin D und seine Analoga |
Potenzielle additive pharmakologische Wirkung, die zu verstärkten Nebenwirkungen, einschließlich Hyperkalzämie, führt |
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Phenobarbital |
Der Stoffwechsel von Doxercalciferol kann verändert sein |
Möglicherweise ist eine Dosisanpassung von Doxercalciferol erforderlich |
Pharmakokinetik von Doxercalciferol
Absorption
Bioverfügbarkeit
Wird aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert, wobei die maximale Blutkonzentration von 1α,25-Dihydroxyergocalciferol (Hauptmetabolit) normalerweise innerhalb von 11–12 Stunden nach wiederholter oraler Gabe erreicht wird. Nach der intravenösen Verabreichung werden die maximalen Blutkonzentrationen von 1,25-Dihydroxyergocalciferol in etwa 8 Stunden erreicht.
Beseitigung
Stoffwechsel
Über das hepatische CYP-Isoenzym 27 zum aktiven Anteil 1α,25-Dihydroxyergocalciferol (1α,25-Dihydroxyvitamin D2) hydroxyliert.
Halbwertszeit
Aktiver Anteil (1α,25-Dihydroxyvitamin D2): 32–37 Stunden (bis zu 96 Stunden).
Besondere Populationen
Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, kommt es zu vorübergehenden Erhöhungen der mittleren Konzentrationen von 1α,25-Dihydroxyvitamin D2 (Hauptmetabolit).
Stabilität
Lagerung
Oral
Kapseln
20–25°C.
Parenteral
Injektion
25°C (kann 15–30°C ausgesetzt werden). Vor Licht schützen.
Lagern Sie die Mehrfachdosis-Durchstechflasche nach dem ersten Gebrauch bei 2–8 °C. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile 3 Tage nach dem ersten Gebrauch.
Aktionen
-
Aktivierte Metaboliten und Analoga von Vitamin D erhöhen in Verbindung mit PTH die intestinale Absorption von Nahrungskalzium und die renale tubuläre Rückresorption von Harnkalzium und modulieren die Knochenbildung und -resorption.
-
Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung führt eine verminderte metabolische Aktivierung von Vitamin D in den Nieren zu sekundärem Hyperparathyreoidismus und Osteodystrophie oder Rachitis.
-
Da für die Aktivierung von Doxercalciferol keine renale Hydroxylierung erforderlich ist, kann dieses Analogon die Serum- oder Plasma-PTH-Konzentrationen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung senken, was bei diesen Patienten zur metabolischen Knochenerkrankung beiträgt.
Beratung für Patienten
Bedeutung der Einhaltung von Diät- und Kalziumergänzungsplänen.
Es ist wichtig, die kombinierte Aufnahme von Kalzium und kalziumhaltigen Phosphatbindern von 2 g Kalzium pro Tag nicht zu überschreiten.
Bedeutung der Überwachung von iPTH, Kalzium, Phosphor und alkalischer Phosphatase im Serum vor Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen danach.
Wichtigkeit der sofortigen Meldung potenzieller Manifestationen einer Hyperkalzämie.
Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel, zu informieren.
Es ist wichtig, dass Frauen Ärzte informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten.
Wichtigkeit der Information der Patienten über andere Vorsichtsmaßnahmen. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen.)
Vorbereitungen
Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.
Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.
* Erhältlich bei einem oder mehreren Herstellern, Händlern und/oder Umpackern unter generischem (nicht geschütztem) Namen
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Routen |
Darreichungsformen |
Stärken |
Markennamen |
Hersteller |
|---|---|---|---|---|
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Oral |
Kapseln, flüssigkeitsgefüllt |
0,5 µg* |
Doxercalciferol-Kapseln |
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Hectorol |
Genzym |
|||
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1 µg* |
Doxercalciferol-Kapseln |
|||
|
Hectorol |
Genzym |
|||
|
2,5 µg* |
Doxercalciferol-Kapseln |
|||
|
Hectorol |
Genzym |
|||
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Parenteral |
Injektion, nur zur intravenösen Anwendung |
2 µg/ml* |
Doxercalciferol-Injektion |
|
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Hectorol |
Genzym |
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