UArizona-Forscher arbeiten an einer weniger toxischen Behandlung für tödlichen Brustkrebs
Nach Jahrzehnten der Forschung und zwei früheren Medikamentenentwicklungsversuchen sieht es vielversprechend aus für ein Team von Forschern der University of Arizona, die an einer weniger toxischen Behandlung für eine bestimmte Art von Brustkrebs arbeiten.
Die Forscher haben einen Wirkstoff entwickelt, der das Wachstum von Krebszellen bei sogenanntem dreifach negativem Brustkrebs zu stoppen scheint. Es wurde gezeigt, dass das Medikament, das noch nicht am Menschen getestet wurde, Tumore bei Mäusen eliminiert, mit wenig bis gar keiner Wirkung auf normale gesunde Zellen, was es für Patienten potenziell ungiftig macht.
Die Therapie basiert auf einem neu entdeckten Weg, wie ein Gen, das als epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor oder EGFR bekannt ist, zu Krebs führt. EGFR ist ein lange erforschtes Onkogen – ein Gen, das eine Zelle unter bestimmten Umständen in eine Tumorzelle verwandeln kann.
Die Ergebnisse der Forscher werden in der Zeitschrift Cancer Gene Therapy veröffentlicht, und das Team arbeitet daran, die Zulassung der Food and Drug Administration zu erhalten, um die Verbindung in klinischen Studien der Phase 1 am Menschen zu testen.
Triple-negativer Brustkrebs macht etwa 10 bis 15 % aller Brustkrebserkrankungen aus. Dreifach-negativ bezieht sich auf die Tatsache, dass die Krebszellen negativ auf die drei anderen Arten von Brustkrebs getestet werden – diejenigen, die von zu viel Östrogen, zu viel Progesteron oder zu viel von einem Protein namens HER2 angetrieben werden, so die American Cancer Society. Triple-negativer Brustkrebs tritt häufiger bei Frauen unter 40 auf, die schwarz sind oder eine spezifische Mutation in einem Gen namens BRCA1 haben. Laut den National Institutes for Health überexprimieren etwa die Hälfte aller Fälle von dreifach negativem Brustkrebs das EGFR-Onkogen.
Die Forscher von UArizona entwickelten eine Verbindung, die EGFR daran hindert, zu einem Teil der Zelle zu gelangen, der das Überleben des Krebses vorantreibt. Die Verbindung schaltet die Funktion des EGFR-Proteins ab, das in Krebszellen, aber nicht in normalen Zellen wirkt.
Medikamente greifen oft nicht gezielt genug an und greifen Teile anderer, gesunder Zellen an, was zu unerwünschten Nebenwirkungen führt. Das wollten die Forscher verhindern.
„EGFR ist seit sechs Jahrzehnten als Onkogen bekannt, und es gibt viele Medikamente, die versuchen, es anzugreifen, aber sie alle hatten Einschränkungen, die sie als Medikamente gegen Brustkrebs nicht geeignet machten“, sagte Joyce Schroeder, die verfasste das Papier zusammen mit dem Hauptautor Benjamin Atwell, einem Postdoktoranden in der Abteilung für Molekular- und Zellbiologie.
Schroeder leitet die Abteilung für Molekular- und Zellbiologie der Universität und leitet das Labor, in dem die Forschung für die Veröffentlichung durchgeführt wurde. Sie ist außerdem Mitglied des BIO5-Instituts und des Krebszentrums der Universität.
Die ersten beiden Arzneimitteltechnologien, die sie und ihr Team entwickelten, wirkten, um die Krebszellen abzutöten, aber sie hatten Probleme.
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Bei ihrem ersten Versuch zielten die Forscher auf das ab, was Schroeder einen „unstrukturierten“ Teil des EGFR-Proteins nannte, und infolgedessen konnte die Verbindung nicht konsistent und zuverlässig wirken.
Der zweite Versuch führte zu einer Verbindung, die zu verallgemeinert war und einen Teil des Proteins traf, der auch normale Aktivitäten in gesunden Zellen auslöste, wodurch das Medikament toxisch wurde.
Um effektiv zu sein, wussten Schroeder und ihr Team, dass sie eine Verbindung entwickeln mussten, die in eine Krebszelle eindringen und genau auf den richtigen Teil der vom EGFR-Gen erzeugten Proteine abzielen konnte, um die Ausbreitung von Krebs zu stoppen. Beim dritten Anlauf gelang es ihnen.
Es war wie der Goldlöckchen-Effekt.“
Joyce Schröder
Sie und ihr Team wussten, dass sie eine Lösung finden mussten, die eine normale Zelle nicht beeinträchtigt und die im Körper aktiv bleibt.
„Als wir das Medikament in Tiermodellen getestet haben, haben wir dieses fabelhafte Ergebnis erzielt, bei dem es die Tumore nicht nur daran gehindert hat, zu verschwinden, sondern dazu geführt hat, dass sie sich zurückbilden und verschwinden, und wir sehen keine toxischen Nebenwirkungen“, sagte sie . „Wir sind so aufgeregt darüber, weil es sehr tumorspezifisch ist.“
Wie beim Entwerfen eines Schlüssels für ein ganz bestimmtes Schloss entwerfen Molekular- und Zellbiologen im Idealfall eine Arzneimittelchemie, die genau richtig mit dem Zielprotein interagiert und sonst nichts.
„Triple-negativen Brustkrebs zu bekämpfen war schwierig, weil er eines dieser offensichtlichen Ziele nicht hat“, sagte Schroeder. „Die Menschen wissen seit langem, dass dreifach negative Brustkrebszellen EGFR exprimieren, aber als die bekannten EGFR-Medikamente darauf geworfen wurden, reagierten sie nicht.“
Viele Forscher dachten, dass EGFR vielleicht nicht das Ziel sein sollte, also suchten sie nach neuen. Schroeder hingegen glaubt, dass EGFR nur auf eine Weise funktioniert, die Forscher noch nicht verstehen. Sie und ihr Team versuchten mit Erfolg, es auf neuartige Weise ins Visier zu nehmen.
Der nächste Schritt, neben Studien am Menschen, besteht darin, die Fähigkeit des Medikaments zu testen, Metastasen zu unterdrücken, die auftreten, wenn sich Krebszellen auf andere Teile des Körpers ausbreiten, sagte Schroeder.
Die Forscher haben daran gearbeitet, das geistige Eigentum zu schützen und weiter in die Lizenzierung des Assets mit Tech Launch Arizona, dem Universitätsbüro, das Universitätsinnovationen vermarktet, zu investieren.
Die Finanzierung der Arbeit wurde vom Verteidigungsministerium sowie durch Spenden des Ginny L. Clements Breast Cancer Fund und der Philanthropin Susan Greendorfer bereitgestellt.
Quelle:
Referenz:
Atwell, B., et al. (2022) Sorting Nexin-abhängiges therapeutisches Targeting des onkogenen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors. Krebs-Gentherapie. doi.org/10.1038/s41417-022-00541-7.
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