Adrenomedullin-Hormon als Schlüsseltreiber für Insulinresistenz bei adipositasgebundenen Typ-2-Diabetes

Eine neue Studie zeigt, wie Endothelzellen zur Insulinresistenz bei Adipositas-assoziierten Diabetes beitragen und Adrenomedullin als potenzielles therapeutisches Ziel hervorheben.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie in Wissenschaft Untersucht die zugrunde liegenden Mechanismen der endothelialen Insulinresistenz, die an Adipositas-assoziierten Diabetes beteiligt sind.

Was verursacht Insulinresistenz?

Diabetes ist eine chronische Erkrankung, die auftritt, wenn der Körper Insulin nicht angemessen produzieren oder verwenden kann, ein Hormon, das den Transport von Glukose aus dem Blut in Zellen für Energie erleichtert. Die Aktivierung von Insulinrezeptoren, die auf der luminalen Seite von Endothelzellen stark exprimiert werden, induziert Endothelstickoxid (NO) -Synthase (ENOS) -Aktivität. Anschließend ermöglicht die NO-vermittelte Vasodilatation Insulin, metabolische Zielzellen einschließlich Adipozyten, Skelettmuskelzellen und Hepatozyten zu erreichen.

Überschüssige Glukosespiegel im Blut können zu einer Insulinresistenz führen, die diese Zielzellen beeinflusst. Vorherige In vivo Studien haben gezeigt, dass der endothelspezifische Verlust des Insulinrezeptors oder des Insulinrezeptorsubstrats 2 zu einer verringerten Insulinsensitivität aufgrund geschwächter Insulineffekte auf Fettgewebe und Skelettmuskeln, jedoch nicht der Leber, zu einer verringerten Insulinempfindlichkeit führt.

Zusätzlich zu Diabetes erhöht die Insulinresistenz auch das Risiko mehrerer anderer Krankheiten, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, nichtalkoholischer Steatohepatitis, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen. Daher ist es entscheidend, die genauen Mechanismen, die an der Endothelinsulinresistenz beteiligt sind, aufzuklären, um neue Strategien zur Verhinderung und Behandlung dieser Erkrankung zu entwickeln.

Über die Studie

Die Forscher der aktuellen Studie haben mehrere durchgeführt in vitro experiments using human umbilical venous endothelial cells (HUVECs) and human adipose tissue microvascular endothelial cells (HATMVECs) to identify a G protein-coupled receptor (GPCR) that likely operates upstream of the guanosine triphosphate (GTP)-binding Gs protein in endothelial cells and seine Beteiligung an der Insulin -Signal -Hemmung. Zu diesem Zweck wurde ein kleiner störender Ribonukleinsäure -Knockdown von 16 GPCRs durchgeführt, gefolgt von Proteinquantifizierung und Phosphorylierung und Insulinaktivitätstests.

Für die In vivo Studien, der Hintergrund von C57BL/6J-Mäusen wurde verwendet, um induzierbare endothelspezifische Gαs-Mangel, endothelspezifische Calcitonin-Rezeptor-ähnliche Rezeptor (CALCRL)-und Adrenomedullin-Mangel-Mäuse zu erzeugen. Die Cre-Mediation wurde durch Tamoxifen-Behandlung an fünf aufeinanderfolgenden Tagen induziert.

Mäuse wurden 16 Wochen lang eine fettgefügte Diät (HFD) gefüttert, um Fettleibigkeit und systemische Insulinresistenz zu induzieren. Für den Glukosetoleranztest (GTT) wurden Mäuse sechs Stunden lang für HFD-FED-Mäuse und 2,0 mg Glukose/Gramm Glukose/Gramm Glukose/Gramm Glukose/Gramm Glukose/Gramm für Kontrollmäuse, die eine normale normale Chow-Diät verbrauchen, gefastet.

Mäuse wurden auch einem Insulin -Toleranztest (ITT) unterzogen, bei dem Mäuse, denen sechs Stunden lang gefastet wurden Minuten.

Studienergebnisse

In vitro SIRNA-Experimente zeigten, dass Gαs und CALCRL-Abbau von HUVECs zu einer erhöhten Insulin-induzierten ENOS- und Akt-Phosphorylierung sowie einer Insulin-induzierten Bildung von NO führten. Ebenso führte der Abbau von Adrenomedullin zu einer erhöhten Insulin-induzierten Insulinrezeptorphosphorylierung.

Obwohl Adrenomedullin in Abwesenheit von Insulin eine gewisse Phosphorylierung von ENOs induzieren kann, hemmt Adrenomedullin in Gegenwart eines Insulins, die Insulinrezeptorphosphorylierung und die stromabwärts gelegene Signalübertragung. “

In Endothelzellen fungieren sowohl CALCRL- als auch Rezeptoraktivitätsaktivitätsmodifizierender Protein 2 (Ramp2) als Rezeptoren für Adrenomedullin. Adrenomedullin, das in Endothelzellen stark exprimiert wird, kann die ENOS -Aktivierung nach der Hemmung der Proteinkinase A (PKA) induzieren.

Die PKA-Signalübertragung kann die Aktivität von Protein-Tyrosin-Phosphatase 1B (PTP1B) erhöhen, einer Phosphotyrosinphosphatase, die den Insulinrezeptor bei Tyrosinresten 1162 und 1163 dephosphoryliert, was sich bei der Autophosphorylierung nach Gαs-Knockdown unterzogen hat. Während die Insulinbehandlung die PTP1B -Aktivität inhibierte, erhöhte Adrenomedullin die basale PTP1B -Aktivität und verhinderte ihre Hemmung nach Insulinbehandlung. Bemerkenswerterweise hängt diese Aktivität von PKA ab, wie durch die Behandlung mit dem PKA -Inhibitor -Peptid PKI gezeigt, das diese Aktivität durch Adrenomedullin blockierte. Diese Ergebnisse legen die Rolle von Adrenomedullin bei der Hemmung der Insulin-induzierten Insulinrezeptorphosphorylierung durch Erhöhung der PTP1B-Aktivität nahe.

In vivo Experimentelle Befunde zeigten, dass der Verlust des Signals von Endothel-Adrenomedullin-Rezeptor-Rezeptor-GS-Signalen die Insulin-induzierte Insulinrezeptoraktivierung erhöht, wodurch die Insulinempfindlichkeit, die Insulin-induzierte Rezeptorphosphorylierung und die nachgelagerte Signale bei Fettsäuren mit T2D verbessert werden.

Im Vergleich zur unveränderten ENOS-Phosphorylierung, die in den Geweben normaler mit Insulin behandelten Gewebe beobachtet wurden, zeigten sowohl Gαs- als auch Calcrl-Knockout-Mäuse hohe Nitrat- und Nitrit-Plasmaspiegel. Eine verringerte Insulin-induzierte Endothel-ENOS-Aktivierung und die Skelettmuskelperfusion wurden auch bei adipösen Mäusen beobachtet und wahrscheinlich das Ergebnis der Aktivierung von GS-gekoppelter Adrenomedullinrezeptor.

Bei adipösen Mäusen wurden im Vergleich zu normalen Mäusen mit Chow gefüttert, was auf ein erhöhtes Adrenomedullin von Adrenomedullin beobachtet wurde, das durch Adipozyten produziert wurde. Übergewichtige Mäuse ohne Adrenomedullin sowie diejenigen, die mit dem adMedulin -Rezeptor -Antagonisten -Peptid -ADM behandelt wurden, zeigten eine verbesserte Glukosetoleranz und Insulinempfindlichkeit.

Schlussfolgerungen

Die aktuelle Studie unterstreicht die Rolle von Endothelzellen bei der Förderung der Insulinresistenz bei T2D. Die endotheliale Insulinresistenz bei adipösen Personen mit T2D ist mit erhöhten Plasmaspiegeln von Adrenomedullin und CFH verbunden; Daher kann das Blockieren des endothelialen Adrenomedullin -Rezeptors und der nachgeschalteten Signalereignisse die in Fettleibigkeit beobachtete systemische Insulinresistenz wirksam behandeln.

In Anbetracht dieser Befunde könnten Adrenomedullin-induzierte und GS/PKA-basierte Endothelhemmung der Insulinrezeptorphosphorylierung als therapeutisches Ziel zur Verhinderung und Behandlung von Insulinresistenz verwendet werden.

Quellen: