Neue Ära der Medizin entsteht durch strukturelle Kontrolle der Nanotherapeutika

In der Vergangenheit wurde die überwiegende Mehrheit der pharmazeutischen Medikamente auf die atomare Ebene sorgfältig entwickelt. Die spezifische Position jedes Atoms innerhalb des Arzneimittelmoleküls ist ein kritischer Faktor, um festzustellen, wie gut es funktioniert und wie sicher es ist. In Ibuprofen beispielsweise ist ein Molekül als Schmerzmittel wirksam, aber das Spiegelbild desselben Moleküls ist völlig inaktiv.

Jetzt argumentieren Wissenschaftler der Northwestern University und Messe Brigham, dass diese präzise strukturelle Kontrolle, die auf traditionelle Medikamente angewendet wird, genutzt werden sollte, um eine neue Klasse wirksamer Nanomedizin einzuleiten, die einige der schwächendsten Krankheiten der Welt behandeln können. Bei aktuellen Nanomedikinen wie den mRNA -Impfstoffen sind keine zwei Partikel gleich. Um sicherzustellen, dass alle Nanomedizin in derselben Charge konsistent sind – und die wirksamsten Versionen – entwickeln Wissenschaftler neue Strategien, um ihre Strukturen präzise anzupassen.

Mit diesem Kontrollniveau können Wissenschaftler gut abschneiden, wie Nanomedizin mit dem menschlichen Körper interagiert. Diese neuen Designs führen zu starken Impfstoffen oder sogar Heilungen für Krebsarten, Infektionskrankheiten, neurodegenerative Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen.

Die Perspektive wird am 25. April (Freitag) in der Zeitschrift veröffentlicht Nature Reviews Bioengineering.

„In der Vergangenheit waren die meisten Medikamente kleine Moleküle“, sagte Chad A. Mirkin von Northwestern, der die Zeitung mitverhört hat. „In the small molecule era, it was critical to control the placement of every atom and every bond within a particular structure. If one element was out of place, it might render the whole drug ineffective. Now, we need to bring that tight control to nanomedicine. Structural nanomedicine represents a massive shift in how we can approach therapeutic development. By focusing on the intricate details in our therapeutics and how different medicinal components are displayed within a larger Struktur können wir Interventionen entwerfen, die effektiver, gezielter und letztendlich für Patienten vorteilhafter sind. „

Als Pionier in der Nanomedizin ist Mirkin der Professor für Chemie und Biologische Ingenieurwesen von George B. Rathmann, biomedizinische Ingenieurwesen, Materialwissenschaft und -technik sowie Medizin in Northwestern, wo er Termine am Weinberg College of Arts and Sciences, die McCorcick School of Engineering und die Feinberg School of Medicine hat. Er ist auch Gründungsdirektor des International Institute for Nanotechnology (IIN). Mirkin hat die Perspektive mit Mailand MRKsich, dem Professor für Biomedizinische Ingenieurwesen von Henry Wade Rogers, bei McCormick, Professor für Chemie bei Weinberg und Professor für Zell- und Entwicklungsbiologie bei Feinberg, zusammen. und Natalie artzi, der Leiter der strukturellen Nanomedizin am Gene- und Zelltherapie -Institut am Mass General Brigham, Associate Professor für Medizin an der Harvard Medical School und Mitglied des Kernfakultäts am WYSS -Institut für biologisch inspirierte Ingenieurwesen an der Harvard University.

Probleme mit dem Mixeransatz für das Impfstoffdesign

Bei herkömmlichen Ansätzen zum Impfstoffdesign haben sich Forscher hauptsächlich auf das Zusammenmischen von Schlüsselkomponenten angewiesen. Typische Krebsimmuntherapien bestehen beispielsweise aus einem Molekül oder Molekülen aus Tumorzellen (als Antigene genannt) mit einem Molekül (als Adjuvans bezeichnet), das das Immunsystem stimuliert. Ärzte mischen das Antigen und das Adjuvans in einen Cocktail und injizieren dann die Mischung in den Patienten.

Mirkin nennt dies den „Blender -Ansatz“ – in dem die Komponenten vollständig unstrukturiert sind. Im krassen Kontrast können strukturelle Nanomedizin verwendet werden, um Antigene und Adjuvantien zu organisieren. Bei strukturierten Nanoskala weisen dieselben medizinischen Komponenten im Vergleich zu unstrukturierten Versionen eine verbesserte Wirksamkeit und verringerte Nebenwirkungen auf. Im Gegensatz zu kleinen Molekülmedikamenten sind diese Nanomedizin jedoch auf molekularer Ebene immer noch ungenau.

„Keine zwei Medikamente in einer Charge sind gleich“, sagte Mirkin. „Nanoskalige Impfstoffe haben unterschiedliche Anzahl von Lipiden, unterschiedliche Präsentationen von Lipiden, unterschiedliche Mengen an RNA und unterschiedliche Größen von Partikeln. Es gibt eine unendliche Anzahl von Variablen in Nanomedizinformulierungen. Diese Inkonsistenz führt zu Unsicherheiten.

Übergang von der Ko-Assembly zu molekularer Präzision

Um dieses Problem anzugehen, befürworten Mirkin, MRKsich und Artzi für eine Verschiebung zu noch genaueren strukturellen Nanomedizinern. Bei diesem Ansatz bauen Forscher Nanomedizin aus chemisch genau definierten Kernstrukturen, die in einer kontrollierten räumlichen Anordnung mit mehreren therapeutischen Komponenten genau konstruiert werden können. Durch die Kontrolle des Designs auf atomarer Ebene können Forscher beispiellose Fähigkeiten freischalten, einschließlich der Integration mehrerer Funktionalitäten in ein Arzneimittel, optimiertes Zielbindung und ausgelöste Arzneimittelfreisetzung in bestimmten Zellen.

In der Arbeit zitieren die Autoren drei Beispiele für bahnbrechende strukturelle Nanomedizin: kugelförmige Nukleinsäuren (SNAs), Chemoflares und Megamoleküle. SNAs von Mirkin erfunden und sind eine globuläre Form von DNA, die leicht in Zellen eintreten und an Ziele binden kann. SNAs wirksamer als lineare DNA derselben Sequenz und zeigten ein signifikantes Potenzial in der Genregulation, der Genbearbeitung, der Arzneimittelabgabe und der Impfstoffentwicklung – selbst in bestimmten Fällen härten Sie tödliche Formen von Hautkrebs in einem klinischen Umfeld.

Wir haben bewiesen, dass die allgemeine strukturelle Darstellung eines SNA -basierten Impfstoffs oder therapeutischen – nicht nur der aktiven chemischen Komponenten – seine Wirksamkeit dramatisch beeinflusst. Dieser Befund könnte zu Behandlungen für viele verschiedene Krebsarten führen. In bestimmten Fällen haben wir dies verwendet, um Patienten zu heilen, die nicht mit einer anderen bekannten Therapie behandelt werden konnten. „

Chad A. Mirkin, Northwestern University

Chemoflares, die von Artzi und Mirkin gearbeitet werden, sind intelligente Nanostrukturen, die Chemotherapeutika als Reaktion auf krankheitsbedingte Hinweise in Krebszellen freisetzen. Und von MRKsich erfundene Megamoleküle sind präzise zusammengestellte Proteinstrukturen, die Antikörper imitieren. Forscher können all diese Arten von strukturellen Nanomedikinen entwickeln, um mehrere therapeutische Mittel oder diagnostische Werkzeuge zu tragen.

„Durch die Nutzung von krankheitsspezifischem Gewebe und zellulärer Hinweise können Nanomedizin der nächsten Generation eine hoch lokalisierte und zeitnahe Drogenfreisetzung erzielen-und verändern, wie und wo Therapien im Körper wirken“, sagte Artzi. „Diese Genauigkeit ist besonders für Kombinationsbehandlungen von entscheidender Bedeutung, bei denen die koordinierte Abgabe mehrerer Wirkstoffe die therapeutische Wirksamkeit dramatisch verbessern und gleichzeitig die systemische Toxizität verringert und die Auswirkungen von Off-Target-Effekten minimiert. Solche intelligenten, reaktionsschnellen Systeme stellen einen entscheidenden Schritt nach vorne bei der Überwindung der Grenzen der konventionellen Arzneimittelabgabe dar.“

KI im Design nutzen

In Zukunft müssen die Forscher aktuelle Herausforderungen in Bezug auf Skalierbarkeit, Reproduzierbarkeit, Bereitstellung und multiple therapeutische Agentenintegration bewältigen, so die Autoren. Die Autoren unterstreichen auch die zunehmend wichtige Rolle neuer Technologien wie maschinelles Lernen und künstliche Intelligenz (KI) bei der Optimierung von Design- und Lieferparametern.

„Bei der Betrachtung der Struktur gibt es manchmal Zehntausende von Möglichkeiten, wie man Komponenten auf Nanomedizin anordnet“, sagte Mirkin. „Mit KI können wir riesige Sätze unerforschter Strukturen auf eine Handvoll eingrenzen, um im Labor zu synthetisieren und zu testen. Durch die Kontrolle der Struktur können wir die potentiertesten Medikamente mit der niedrigsten Chance von Nebenwirkungen erzeugen. Wir können die medizinische Komponenten wie Nukleinsäure umrunden, die von Nukleinsäuren erstellt werden, um Entitäten zu erzeugen. Eine ganze neue Ära der Strukturmedizin einleiten, wobei Northwestern die Führung übernimmt. “

Die Zeitung „Die aufstrebende Ära der strukturellen Nanomedizin“ wurde vom National Cancer Institute (Preisnummern R01CA257926 und R01CA275430), dem National Institute Institute of Diabetes und Digestive und Nierenerkrankungen (Preisnummer U54DK137516) unterstützt. Bedrohungsreduzierungsagentur (Preisnummer HDTRA1-21-1-0038) und die Lefkofsky Family Foundation.

Quellen: