HIV verwendet kreisförmige RNAs, um der Immunität zu entgehen und die Replikation zu steigern

In einer bahnbrechenden Entdeckung haben Forscher der Charles E. Schmidt College of Medicine der Florida Atlantic University einen nie zuvor gesehenen Mechanismus identifiziert, der es dem menschlichen Immundefizienz vom Typ 1-1-Virus (HIV-1) ermöglicht, den natürlichen Abwehrkräften des Körpers zu entgehen und es zu verwenden, um das Überleben und die Replikation zu unterstützen.

Die „Lücke?“ Ein biologischer Prozess, der kreisförmige RNAs (Circrnas) beinhaltet, die einen „Schleifen“ oder einen Kreis in Zellen bilden – im Gegensatz zu normalen RNA -Molekülen, die wie eine gerade Linie geformt sind. Diese geschaltete Form macht Circrnas viel stabiler und ermöglicht es ihnen, sich wie Schwämme zu verhalten – auf MicroRNAs (miRNAs) aufzunehmen und zu verhindern, dass sie ihre üblichen Jobs erledigen, z. B. die Kontrolle, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden.

Obwohl Wissenschaftler zuvor in menschlichen und tierischen Zellen Tausende von Circrnas entdeckt haben, wurden in Viren nur eine geringe Anzahl gefunden-hauptsächlich in großen DNA-Viren wie Herpesviren, einschließlich Herpes-Simplex-Virus und Epstein-Barr-Virus. Diese Viren haben große Genome und können jahrelang im Körper verborgen bleiben, bevor sie wieder aktiv werden.

Die in der Zeitschrift NPJ-Viren veröffentlichten Studie markieren den ersten experimentellen Beweis dafür, dass HIV-1 Circrnas erzeugt, das aus einem integrierten retroviralen Genom erzeugt wird und eine neue Perspektive auf die HIV-Biologie bietet. Diese Ergebnisse zeigen eine bisher versteckte Schicht des Lebenszyklus von HIV-1, in dem sie beleuchtet, wie das Virus seine Persistenz, Replikation und Fähigkeit, dem Immunsystem zu entgehen, verbessert. Sie verweisen auch auf eine neuartige Strategie, die das Virus überlebt, um den Forschern ein neues Ziel im Kampf gegen eine der belastbarsten Krankheitserreger der Welt zu bieten.

Wir haben gewusst, dass kreisförmige RNAs in DNA-Viren wie Epstein-Barr und dem menschlichen Papillomavirus auftauchen, aber zu sehen, dass sie von einem RNA-Virus wie HIV-1 erzeugt werden, ist unglaublich aufregend. HIV-1 ist einzigartig-es integriert sich in das Wirt-Genom und entführt die RNA-Verarbeitungsmaschinerie der Zelle, was ihm eine seltene Fähigkeit unter RNA-Viren gibt, diese stabilen kreisförmigen RNAs zu erzeugen. „

Massimo Caputi, Ph.D., Senior Autor und Professor, Abteilung für Biomedizinische Wissenschaft, Schmidt College of Medicine

Das Team identifizierte mindestens 15 verschiedene HIV-1-CIRCRNAs und bestätigte sein Vorhandensein mit fortschrittlichen molekularen Techniken und Sequenzierungswerkzeugen.

„Wenn HIV den Körper infiziert, reagieren bestimmte Immunzellen, die als CD4+ T-Zellen bezeichnet werden, durch Erhöhung der Spiegel von zwei microRNAs-miR-6727-3p und miR-4722-3p-, die wahrscheinlich dazu beitragen, das Virus zu bekämpfen“, sagte Caputi. „Aber HIV scheint sich zu wehren, indem er Circrnas produziert, die diese microRNAs fangen. Dies schwächt die Immunantwort und hilft dem Virus, mehr Kopien von sich selbst zu machen. Dies deutet darauf hin, dass die kreisförmigen RNAs von HIV infizierte Zellen am Leben erhalten und das Virus zulassen, dass das Virus lange Zeit im Körper verborgen bleibt – einer der Hauptgründe, warum HIV so schwer zu kehren.“

Normalerweise sind bestimmte miRNAs bei niedrigen Niveaus vorhanden, aber sie nehmen zu, wenn eine Person mit HIV infiziert ist. Um sich zu wehren, macht HIV Circrnas, die diese miRNAs aufsaugen und die Verteidigung des Körpers schwächen. Dies ermöglicht es dem Virus, sich zu multiplizieren.

„Einer der häufigsten Circrnas von HIV, genannt Circ23, umfasst Teile des genetischen Code des Virus, den Wissenschaftler zuvor nicht vollständig verstanden haben“, sagte Caputi. „Aber jetzt scheinen sie wichtig, um dem Virus zu helfen, zu überleben und zu replizieren.“

Die Ergebnisse legen auch nahe, dass die circRNA -Produktion zwischen Individuen variieren kann und möglicherweise die Unterschiede in der viralen Persistenz und der Ausbreitung beeinflussen kann. Diese Variation könnte darauf zurückzuführen sein, wie die Wirtszellen RNA und die Verfügbarkeit von RNA-bindenden Proteinen verarbeiten, die zur Bildung von Circrnas benötigt werden.

„Diese Unterschiede können erklären, warum die Reaktionen der Patienten variieren, insbesondere bei Viruslatenz – einem Zustand, in dem das Virus liegt und sowohl immunangriff als auch die antiretrovirale Therapie widersteht“, sagte Caputi.

Obwohl aktuelle Techniken es schwierig erschweren, CIRCRNAs genau zu messen, stellen die Forscher fest, dass die Verwendung der digitalen Tröpfchen -PCR bald eine präzise Quantifizierung dieser Moleküle in Patientenproben ermöglichen könnte.

„Dies ist nur der Anfang“, sagte Caputi. „Wir arbeiten jetzt daran, herauszufinden, wie diese viralen kreisförmigen RNAs mit menschlichen Zellen interagieren. Wenn wir herausfinden können, wie sie sie blockieren können, können wir das Virus möglicherweise daran hindern, sich zu verstecken und näher an einer Heilung heranzukommen.“

Das Forschungsteam plant auch, neue Behandlungen zu untersuchen, die spezielle Moleküle namens Antisense Oligonucleotide (ASOS) verwenden, um die Circrnas von HIV zu blockieren. Sie werden diesen Ansatz in Modellen einer Langzeitinfektion und in Zellen von Menschen mit HIV testen, um besser zu verstehen, wie diese Circrnas dem Virus helfen, im Körper zu überleben.

„Unsere Ergebnisse zeigen, wie HIV die Kontrolle über menschliche Zellen auf sehr detailliertem Niveau übernimmt und auf neue Behandlungsmöglichkeiten hinweist“, sagte Caputi. „Da kreisförmige RNAs stabil und spezifisch sind, können sie auch als Infektionsmarker oder als neue Ziele für Medikamente verwendet werden.“

Co-Autoren von Studien sind Christopher Mauer und Sean Paz, Doktorand der FAU-Abteilung für biomedizinische Wissenschaft.

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