Galectin-3 als wichtiger Treiber der Chemoresistenz bei Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert

Pankreaskrebs wird häufig in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert und ist durch eine schlechte Prognose und eine steigende Mortalität gekennzeichnet. Galectin-3 (Gal-3), ein chimärisches Protein, spielt eine vielfältige Rolle bei der Förderung des Fortschreitens des Pankreas-Adenokarzinoms (PAAD). Während seine Wechselwirkung mit Tumor-Mikroumgebung gut dokumentiert ist, vermitteln die spezifischen Mechanismen, durch die GAL-3 Tumor-Stromalwechselwirkungen vermittelt und die mit der Arzneimittelresistenz verbundene metabolische Reprogrammierung fördert, unklar.

Diese Forschung, veröffentlicht in der Gene und Krankheiten Zeitschrift eines Teams der Capital Medical University, des Peking University Cancer Hospital & Institute, der Shandong First Medical University und der Cardiff University School of Medicine erklärt, ob die Hemmung der GAL-3-Expression in Tumor- oder Stromazellen die Wirksamkeit von Gemcitabin verbessern kann, einem Standard-Chemotherapeutikum für Paad.

Die Analyse mehrerer RNA-Sequenzierung öffentliche Datensätze ergab, dass GAL-3 bei Tumoren nicht nur bemerkenswert hochreguliert ist, sondern auch signifikant mit den Tumor-assoziierten Fibroblasten (TAFs) bei PAAD-Patienten assoziiert ist. Insbesondere korrelierte die hohe Gal-3-Expression stark mit schlechten Patientenergebnissen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Unter Verwendung eines Co-Kulturmodells von PAAD-Zellen und Pankreas-Sternzellen zeigten die Forscher, dass GAL-3 den Ca2 +/– -Calcineurin-Nfat-Weg vermittelte, um die Transkription von CC-Motiv-Chemokin 2 (CCL2) und Baskin (BSG) in TAFs zu erhöhen.

Interessanterweise wurde gezeigt, dass die GAL-3-vermittelte Signalkaskade die oxidative Phosphorylierung in Tumorzellen unterdrückt. Erhöhter CCL2, sekretiert von GAL-3-aktivierten TAFs, hemmte die Aktivität von NADPH-Oxidase 1 (NOX1), reduzierte die ROS-Spiegel, die mitochondriale ATP-Produktion und den Sauerstoffverbrauch. Zusätzlich induzierte GAL-3 die Expression von CCL2 und BSG über Calciumabhängigkeit von Calcineurin (CALN) Dephosphorylierung des Kernfaktors von aktivierten T-Zellen 1 (NFAT1), was ihre Transkription in TAFs fördert.

Weitere Untersuchungen ergaben, dass GAL-3 die Gemcitabin-Resistenz über zwei Mechanismen, CCL2-CCR2-Signalübertragung und den BSG-Fak-ERK-Weg verbessert. Die Hemmung dieser Wege kehrte die Arzneimittelresistenz um und verringerte die Bildung von Tumorkugel. In orthotopen Pankreas-Xenotransplantat-Modellen reduzierte die Ko-Behandlung mit modifiziertem Zitruspektin (MCP)-einem natürlichen GAL-3-Inhibitor-und AC-73 in Kombination mit Gemcitabin das Tumorwachstum ohne Nebenwirkungen signifikant. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die GAL-3-Hemmung In vivo kann die Antitumorwirkung von Gemcitabin wirksam potenzieren.

Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass durch die Hemmung von GAL-3 in Kombination mit Gemcitabin in der Tumormikroumgebung eine wertvolle Innovation bei der pharmakologischen Behandlung von Pankreaskrebs darstellt. Insgesamt bietet MCP angesichts seines von Lebensmittel abgeleiteten Herkunfts- und Sicherheitsprofils einen vielversprechenden Weg für die Weiterentwicklung als Zusatztherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs.

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