Das KI -Werkzeug zeigt, wie TB -Medikamente Bakterien auf molekularer Ebene töten

Tuberkulose (TB) ist die tödlichste infektiöse Krankheit der Welt – und eine der schwierigsten zu heilen. Die Standardbehandlung erfordert über mindestens sechs Monate einen Cocktail mit mehreren Arzneimitteln, und jeder fünfte Patienten hat eine Art TB, das diesen Erst-Line-Medikamenten widersteht. Jetzt bietet eine neue Studie eine leistungsstarke AI-unterstützte Methode, um genau aufzudecken, wie TB-Medikamente die Bakterien töten und die Tür für intelligentere Behandlungskombinationen öffnen, die schneller funktionieren könnten.

Die Entwicklung einer effektiveren und kürzeren Behandlung ist eine globale Priorität. „Wir brauchen ein besseres Multidrug-Regime: Drei bis fünf neue Medikamente, die auch für das derzeit drogenresistente TB funktionieren“, sagt Bree Aldridge, Senior Autor der Studie und Professor für Molekularbiologie und Mikrobiologie an der Tuffts University School of Medicine und Professorin für Biomedical Engineering am Tufft University School of Engineering. Der Fortschritt war jedoch teilweise langsam, da Wissenschaftlern die Werkzeuge fehlten, um genau zu sehen, wie Drogen funktionieren und wie sie am besten zusammenarbeiten könnten, um TB -Bakterien anzugreifen.

„TB hat wahrscheinlich mehrere Achilles -Absätze, die wir auf einmal treffen könnten“, erklärt Aldridge, der auch stellvertretende Direktorin des Stuart B. Levy Center für integriertes Management der antimikrobiellen Resistenz bei Tufts ist. „Aber es ist überraschend schwierig, genau herauszufinden, wie ein Medikament seine Zielzelle tötet.“ Es ist, als würde man in einen Raum gehen und verletzte Gesichter, einen umgestürzten Stuhl und eine zerbrochene Lampe ausspionieren. Sie können erkennen, dass ein Kampf passiert ist, aber nicht wer begonnen hat oder wie er sich entfaltet hat. Ebenso können Wissenschaftler erkennen, wann ein Medikament Zielzellen getötet hat, aber oft nicht die genaue Kette molekularer Ereignisse, auch bekannt als „Mechanismus des Todes“.

Aldridge und ihre Mitarbeiter von der Tufts University School of Medicine und anderen Institutionen haben nun einen Weg gefunden, diesen Mechanismus zu verstehen. In einer neuen Studie in ZellsystemeSie zeigten, wie ihr neues AI-unterstütztes Werkzeug-Deciplaer (dekodierende cross-modale Information von Pharmakologien über Autoencodierer)-in molekularem Detail aufzeigen kann, wie potenzielle TB-Medikamente die Bakterien abtöten.

Das Tool baut auf den früheren Forschungen des Teams auf, in denen hochauflösende Bilder von TB-Bakterien aufgenommen wurden, wenn sie während der Behandlung sterben. Diese Schnappschüsse zeigen Hinweise – beispielsweise Veränderungen in der Form oder der inneren Struktur der Bakterienzellen – durch die Angriffsart eines Arzneimittels. Wissenschaftler verwenden diese „morphologische Profilerstellung“ als eine Art Tatortuntersuchung für Zellen: Sie dosis TB -Bakterien mit einem neuen Medikament, frieren sie im Moment des Todes ein und vergleichen die resultierenden Zellschäden mit Mustern, die aus bekannten Antibiotika beobachtet werden.

Wenn Sie TB -Bakterien mit einem neuen Arzneimittel behandeln und es auf die gleiche Weise spreizt, wie es für andere Medikamente der Fall ist, die die Zellwand zerstören, können Sie annehmen, dass sie auch die Zellwand zerstört. „

Bree Aldridge, Senior Autor der Studie

Mit AI hat sich das Team nun noch einen Schritt weiter gegangen und hat diese visuellen Hinweise mit detaillierten Auslesungen der bakteriellen Genaktivität verbindet, die als Transkriptionsprofile bezeichnet werden. Die Forscher trainierten ein Modell, um zu erkennen, das molekulare Veränderungen, wie z. B. bakterielle Gene, die ein- oder ausschaltet, neben spezifischen visuellen Veränderungen auftreten.

„Früher konnten wir nur ungefähr sagen, wie ein Medikament TB mit morphologischen Profilerstellung getötet hat. Jetzt können wir genaue Einblicke in die Auswirkungen der Medikamente auf die Zellen einbringen und warum die Bakterien sterben“, sagt Aldridge. Zum Beispiel sagte sie, dass das Team bei der Prüfung von Deciplhaer festgestellt hat, dass ein TB -Medikament in der klinischen Entwicklung nicht wie erwartet funktioniert.

„Basierend auf ähnlichen vorhandenen Verbindungen hatten wir angenommen, dass das Medikament durch die Zerstörung der Zellwand gearbeitet hat“, sagt sie. „Aber es tötet TB Bakterien tatsächlich ab, indem es die Atemkette und die Fähigkeit der Zellen, Energie zu machen, beeinträchtigt.“

Da das KI -Werkzeug die molekulare Wirkung eines Arzneimittels allein aus den Bildern vorhersagen kann – was weitaus billiger ist als die Verwendung von RNA -Sequenzierung -, kann es schneller zeigen, wie potenzielle TB -Behandlungen unter unterschiedlichen Wachstumsbedingungen, genetischen Stämmen oder Arzneimittelkombinationen funktionieren.

„Wir planen, es in den Arzneimittelkombinationsstudien unseres eigenen Labors weiterhin zu verwenden und zu hoffen, dass es die Zusammenarbeit weltweit unterstützt, um die Entwicklung neuer TB -Medikamente zu beschleunigen“, sagt Aldridge. Während die Notwendigkeit für TB besonders dringend ist, fügt sie hinzu, dass Deciplhaers Ansatz auch auf andere Infektionskrankheiten und Krebs angewendet werden könnte.

William C. Johnson, Ph.D. Student in Molekularmikrobiologie an der Tufts Graduate School of Biomedical Sciences ist der Erstautor. Die in diesem Artikel gemeldeten Forschungen wurden teilweise von der Gates Foundation und den National Institutes of Health gemäß der Preisnummer T32AI007422 unterstützt. Vollständige Informationen zu Autoren, Geldgebern, Methodik, Einschränkungen und Interessenkonflikten finden Sie im veröffentlichten Papier. Der Inhalt liegt ausschließlich in der Verantwortung der Autoren und repräsentiert nicht unbedingt die offiziellen Ansichten der Geldgeber.

Quellen: