Genetische Risikoscores können das Überleben nach der Diagnose nicht vorhersagen

Neue Untersuchungen in sieben globalen Biobanken zeigen, dass die DNA, die den Krankheitsausbruch steuert, nicht das Überleben bestimmt; Stattdessen liefern mit der Lebensspanne verknüpfte Gene und Cross-Trait-Scores die eigentlichen Hinweise auf die Prognose.

Studie: Begrenzte Überschneidung zwischen genetischen Auswirkungen auf die Krankheitsanfälligkeit und das Krankheitsüberleben. Bildnachweis: Natalia Kirsanova/Shutterstock.com

In einer kürzlich in Nature Genetics veröffentlichten Studie untersuchten Forscher, ob genetische Determinanten des Krankheitsrisikos auch das Überleben nach der Diagnose bei neun Krankheiten vorhersagen, und verglichen die Anfälligkeit mit den polygenen Langlebigkeits-Scores (PGSs) für die Prognose.

Hintergrund

Zwei Nachbarn können die gleiche Diagnose haben und dennoch völlig unterschiedliche Zeiträume leben. Die Genetik, die eine Person zu einer Krankheit anregt, ist möglicherweise nicht dieselbe Genetik, die das Geschehen nach dem ersten Klinikbesuch prägt. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben jahrelang Tausende von Varianten dafür erfasst, wer an einer Krankheit erkrankt, aber weitaus weniger, wie schnell sie fortschreitet oder ob sie tödlich verläuft.

Letzteres liegt Ärzten und Familien am Herzen, da es die Behandlungsintensität, Nachsorge und Planung bestimmt. Neue Biobanken und elektronische Gesundheitsakten ermöglichen Überlebensanalysen in großem Maßstab, doch die Signale scheinen spärlich zu sein. Es bedarf weiterer Forschung, um zu verstehen, welche genetischen Faktoren die Prognose tatsächlich vorhersagen.

Über die Studie

Die Forscher bündelten sieben Biobanken (Primäranalyse) und registrierungsbezogene Kohorten, um neun Erkrankungen mit hoher Sterblichkeit zu untersuchen: Alzheimer-Krankheit, Brustkrebs, Darmkrebs, koronare Herzkrankheit, Typ-2-Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz, Prostatakrebs und Schlaganfall. Krankheitsdefinitionen und Todesursachen wurden anhand der Internationalen Klassifikation der Krankheiten, Zehnte Revision (ICD-10) standardisiert. Der Hauptendpunkt war die krankheitsspezifische Mortalität, wobei in Sensitivitätsanalysen die Gesamtmortalität berücksichtigt wurde.

Die patienteninternen GWAS der krankheitsspezifischen Mortalität verwendeten Cox-Proportional-Hazards-Modelle, die in der genomweiten Analyse der Zeit bis zum Auftreten eines Ereignisses (GATE) oder im Saddlepoint Approximation Cox (SPACox) implementiert wurden, und berücksichtigten das Alter bei Diagnose, das Geburtsjahr, das Geschlecht, die Hauptkomponenten (PCs) und die Studienkovariaten. Geeignete Patienten erforderten eine Nachbeobachtungszeit von ≥3 Monaten. Die zusammenfassenden Statistiken bestanden die Qualitätskontrolle (Imputation Information (INFO)-Score > 0,7; Minor-Allel-Anzahl ≥ 20), wurden über LiftOver mit dem menschlichen Genom Build 38 (hg38) abgeglichen, mit Fixed-Effect-Modellen in Meta-Analysis Helper (METAL) metaanalysiert und mit Cochrans Q auf Heterogenität bewertet.

PGSs wurden mit dem Mega Polygenic Risk Score (MegaPRS) unter den Annahmen „Baseline Linkage Disequilibrium-Linkage Disequilibrium Adjusted Kinships“ (BLD-LDAK) erstellt; Ein allgemeines Langlebigkeits-PGS verwendete das Linkage Disequilibrium Adjusted Kinships-Thin (LDAK-Thin)-Modell. Zusammenhänge mit der Diagnose und dem Überleben nach der Diagnose wurden mithilfe von Logistik- oder Cox-Modellen getestet. Sensitivitätsanalysen befassten sich mit Überlebensbias, Nachbeobachtungskürzungen (2/5/10 Jahre), Alter bei Diagnose und Verwandtschaft. Für Typ-2-Diabetes mellitus wurden makrovaskuläre und mikrovaskuläre Komplikationsendpunkte analysiert, wobei GWASs in nicht-diabetischen Populationen abgeglichen wurden, um die gemeinsame Architektur zu untersuchen.

Studienergebnisse

Bei neun Krankheiten trat nur ein genomweit signifikanter Locus für krankheitsspezifische Mortalität auf: rs7360523 nahe Sulfatase 2 (SULF2) für Herzinsuffizienz-Mortalität. Bemerkenswerterweise zeigte dieser Ort keinen vergleichbaren Effekt auf die Anfälligkeit für Herzinsuffizienz und hatte in Anfälligkeitsanalysen sogar die entgegengesetzte Wirkungsrichtung. Als das Team 804 Varianten der Leitanfälligkeit mit der Mortalität verglich, blieb nach der Korrektur durch mehrere Tests keine signifikant; etwa die Hälfte hatte die gleiche Wirkungsrichtung, nicht mehr als zufällig erwartet.

Diese Muster stimmten mit niedrigeren Heritabilitätsschätzungen für Mortalität im Vergleich zur Anfälligkeit überein. Als Forscher in einem Downsampling-Test Stichprobengrößen und Methoden angleichten, deckten Anfälligkeits-GWASs immer noch viel mehr Loci auf als Mortalitäts-GWASs, was darauf hindeutet, dass das Fehlen von Mortalitätssignalen nicht nur ein Machtproblem war.

Krankheitsspezifische PGSs sagten stark voraus, wer die jeweilige Krankheit entwickelte (Risikoverhältnisse pro Standardabweichung von ~1,17 bis ~1,90), waren jedoch schwache Prädiktoren für die krankheitsspezifische Mortalität nach der Diagnose. Bei Herzinsuffizienz hatte das Suszeptibilitäts-PGS nur einen mäßigen Zusammenhang mit der Herzinsuffizienz-Mortalität, während bei chronischer Nierenerkrankung und Prostatakrebs die Suszeptibilitäts-PGSs sogar tendenziell eine schützende Wirkung auf die Mortalität hatten.

Im Gegensatz dazu war ein allgemeines Langlebigkeits-PGS, das aus dem Lebensspannen-GWAS abgeleitet wurde, bei sieben der neun Krankheiten signifikant mit der krankheitsspezifischen Mortalität verbunden und übertraf in den meisten Situationen die Anfälligkeits-PGSs. Bemerkenswerterweise übertraf das Langlebigkeits-PGS die Anfälligkeits-PGS bei sieben von neun Krankheiten. Gleichzeitig verdrängte in FinnGen ein zusammengesetztes Mortalitäts-PGS die Lebenserwartung bei koronarer Herzkrankheit und Typ-2-Diabetes mellitus, was den Wert merkmalsübergreifender Informationen unterstreicht.

Da die Sterblichkeit bei einigen Krankheiten ein ungenauer Indikator für das Fortschreiten sein kann, untersuchten die Forscher Komplikationen bei Typ-2-Diabetes mellitus. Ein Locus auf Chromosom 9 erlangte genomweite Bedeutung für makrovaskuläre Komplikationen bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus, war jedoch nicht mit der Anfälligkeit für Typ-2-Diabetes mellitus verbunden. Vorherige kardiovaskuläre Erkrankungen wurden bei der Definition makrovaskulärer Komplikationen ausgeschlossen, um einen saubereren Phänotyp zu gewährleisten. In ähnlichen GWAS kardiovaskulärer Merkmale bei Menschen ohne Diabetes trat das gleiche Signal auf: Es war in der Allgemeinbevölkerung stärker, bei Diabetikern jedoch schwächer, was auf eine gemeinsame Biologie hindeutet, die durch krankheitsspezifische Modifikatoren geprägt ist.

Darüber hinaus sagte der PGS für koronare Herzkrankheit makrovaskuläre Komplikationen bei Typ-2-Diabetes mellitus weitaus besser voraus als der PGS für die Anfälligkeit für Typ-2-Diabetes mellitus; Bei den mikrovaskulären Ergebnissen zeigte nur die altersbedingte Makuladegeneration (PGS) einen geringen nominellen Zusammenhang, während dies bei der chronischen Nierenerkrankung (PGS) nicht der Fall war.

Auch das Alter bei der Diagnose spielte eine Rolle: Bei der Alzheimer-Krankheit zeigte die Anfälligkeit für PGS bei jüngeren Patienten einen stärkeren Zusammenhang mit der Mortalität, bei älteren jedoch nicht. Simulationen im Rahmen eines Haftungsschwellenrahmens zeigten, dass die Konditionierung auf Fälle zu einer Indexereignisverzerrung führen kann. Dennoch änderte sich durch die Bias-Korrektur kaum etwas in einem Kontext, in dem die Heritabilität der Progression gering zu sein scheint und die Mortalität sehr heterogen ist.

Zusammengenommen deuten die Daten darauf hin, dass sich die biologischen Mechanismen, die bestimmen, wer an einer Krankheit erkrankt und wer daran stirbt, nur geringfügig überschneiden. Merkmalsübergreifende Informationen wie Lebensspanne oder kardiovaskuläres Risiko können das Überlebensrisiko nach der Diagnose besser erfassen als krankheitsspezifische Anfälligkeitsgenetik allein.

Schlussfolgerungen

Diese große Multi-Biobank-Analyse zeigt begrenzte Überschneidungen zwischen genetischen Auswirkungen auf die Krankheitsanfälligkeit und der krankheitsspezifischen Mortalität. Leitpräparate für die Suszeptibilität haben selten Einfluss auf das Überleben, Suszeptibilitäts-PGS schneiden bei der Prognose schlecht ab und ein allgemeines Langlebigkeits-PGS stratifiziert die Mortalität nach der Diagnose bei vielen Krankheiten besser.

Klinisch gesehen warnt dies davor, Krankheitsanfälligkeitsscores zu verwenden, um Patienten über das Überleben zu beraten, und unterstreicht das Potenzial von merkmalsübergreifenden oder über die Langlebigkeit informierten Modellen für Risikodiskussionen und Studienanreicherung.

Methodisch sind mehr Aussagekraft, verfeinerte Progressionsphänotypen und die Integration verwandter Merkmale der Allgemeinbevölkerung erforderlich, um die Progressionsbiologie und umsetzbare Ziele aufzudecken, insbesondere wenn der Zugang zu medizinischer Versorgung und Behandlungen die Ergebnisse stark beeinflussen.

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Quellen: