Repaglinid-Tabletten
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle zur Verwendung erforderlichen Informationen REPAGLINID-TABLETTEN sicher und effektiv. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für an REPAGLINID-TABLETTEN.
REPAGLINID-Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1997
Indikationen und Verwendung für Repaglinid-Tabletten
Repaglinid-Tabletten sind ein Glinid, das als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus indiziert ist. (1)
Nutzungsbeschränkung:
Nicht zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 1 oder diabetischer Ketoazidose (1)
Dosierung und Verabreichung von Repaglinid-Tabletten
• Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 mg oral vor jeder Mahlzeit, falls HbA1c weniger als 8 % beträgt; und 1 oder 2 mg oral vor jeder Mahlzeit, wenn HbA1c 8 % oder mehr beträgt. (2.1) • Der empfohlene Dosisbereich beträgt 0,5 mg bis 4 mg vor den Mahlzeiten, mit einer maximalen Tagesdosis von 16 mg. (2.1) • Die Dosis des Patienten sollte bei jeder Mahlzeit auf bis zu 4 mg verdoppelt werden, bis eine zufriedenstellende Blutzuckerkontrolle erreicht ist. Nach jeder Dosisanpassung sollte mindestens eine Woche vergehen, um das Ansprechen zu beurteilen. (2.1) • Weisen Sie die Patienten an, die Dosis der Repaglinid-Tabletten auszulassen, wenn eine Mahlzeit ausgelassen wird. Bei Patienten mit Hypoglykämie sollte die Dosis der Repaglinid-Tabletten reduziert werden. (2.1; 5.1) • Weisen Sie die Patienten an, Repaglinid-Tabletten innerhalb von 30 Minuten vor den Mahlzeiten einzunehmen. (2.1) • Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 20 – 40 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,5 mg oral vor jeder Mahlzeit. (2.2) • Bei gleichzeitiger Anwendung mit einigen Medikamenten sind Dosisanpassungen erforderlich. (2.3,7)
Darreichungsformen und Stärken
Tabletten: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg (3)
Kontraindikationen
• Gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil (4) • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Repaglinid oder andere inaktive Inhaltsstoffe (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
•
Hypoglykämie: Repaglinid-Tabletten können Hypoglykämie verursachen. Lassen Sie die geplante Dosis Repaglinid-Tabletten aus, wenn eine Mahlzeit ausgelassen wird, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Reduzieren Sie die Dosis der Repaglinid-Tabletten, wenn eine Hypoglykämie auftritt. (5.1) •
Schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von NPH-Insulin: Repaglinid-Tabletten sind nicht zur Verwendung in Kombination mit NPH-Insulin indiziert. (5.2) •
Makrovaskuläre Ergebnisse: Es liegen keine klinischen Studien vor, die schlüssige Beweise für eine Verringerung des makrovaskulären Risikos durch Repaglinid-Tabletten liefern. (5.3)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (5 % oder mehr) bei Patienten, die mit Repaglinid-Tabletten behandelt wurden, waren: Hypoglykämie, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Sinusitis, Arthralgie, Übelkeit, Durchfall und Rückenschmerzen. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Padagis unter 1-866-634-9120 oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
•
Clopidogrel: Gleichzeitige Anwendung vermeiden; bei gleichzeitiger Anwendung mit 0,5 mg vor jeder Mahlzeit beginnen und die tägliche Gesamtdosis auf 4 mg begrenzen (7) •
Cyclosporin: Begrenzen Sie die Tagesdosis von Repaglinid-Tabletten auf 6 mg und erhöhen Sie die Häufigkeit der Glukoseüberwachung bei gleichzeitiger Anwendung (7) •
CYP2C8- und CYP3A4-Inhibitoren und Medikamente, die das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen können: Die gleichzeitige Anwendung kann eine Reduzierung der Repaglinid-Tablettendosis und eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich machen (7) •
CYP2C8- und CYP3A4-Induktoren und Medikamente, die die blutzuckersenkende Wirkung von Repaglinid-Tabletten verringern können: Die gleichzeitige Anwendung kann eine Erhöhung der Repaglinid-Tablettendosis und eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich machen (7) •
Medikamente, die die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie abschwächen können: Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich sein (7)
Verwendung in bestimmten Populationen
•
Stillzeit: Repaglinid-Tabletten werden in der Stillzeit nicht empfohlen (8.2)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 8/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für Repaglinid-Tabletten
Repaglinid-Tabletten sind als Ergänzung zu Diät und Bewegung indiziert, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern.
Nutzungsbeschränkung:
Repaglinid-Tabletten sollten nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
2. Dosierung und Anwendung von Repaglinid-Tabletten
2.1 Empfohlene Dosierung und Verabreichung
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit HbA1c weniger als 8 % beträgt, beträgt 0,5 mg oral vor jeder Mahlzeit. Für Patienten, deren HbA1c 8 % oder mehr beträgt, beträgt die Anfangsdosis 1 oder 2 mg oral vor jeder Mahlzeit.
Der empfohlene Dosisbereich beträgt 0,5 mg bis 4 mg vor den Mahlzeiten, mit einer maximalen Tagesdosis von 16 mg. Die Dosis des Patienten sollte bei jeder Mahlzeit auf bis zu 4 mg verdoppelt werden, bis eine zufriedenstellende Blutzuckerkontrolle erreicht ist. Nach jeder Dosisanpassung sollte mindestens eine Woche vergehen, um das Ansprechen zu beurteilen.
Weisen Sie die Patienten an, Repaglinid-Tabletten innerhalb von 30 Minuten vor den Mahlzeiten einzunehmen. Repaglinid-Tabletten können als Reaktion auf Änderungen im Essensmuster des Patienten zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
Weisen Sie Patienten, die Mahlzeiten auslassen, an, die geplante Dosis Repaglinid-Tabletten auszulassen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Bei Patienten mit Hypoglykämie sollte die Dosis der Repaglinid-Tabletten reduziert werden [see Warnings and Precautions (5.1)].
2.2 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 20 – 40 ml/min) beginnen Sie mit der Einnahme von Repaglinid-Tabletten 0,5 mg oral vor jeder Mahlzeit. Titrieren Sie die Dosis bei Bedarf schrittweise, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen.
2.3 Dosisanpassungen bei Arzneimittelwechselwirkungen
Bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4- oder CYP2C8-Inhibitoren oder starke CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren einnehmen, werden Dosisanpassungen empfohlen [see Drug Interactions (7.1), Clinical Pharmacology (12.3)].
Die gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil ist kontraindiziert [see Contraindications (4)].
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Repaglinid-Tabletten mit Clopidogrel. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, beginnen Sie mit der Einnahme von 0,5 mg Repaglinid-Tabletten vor jeder Mahlzeit und überschreiten Sie nicht die tägliche Gesamtdosis von 4 mg [see Drug Interactions (7.1), Clinical Pharmacology (12.3)].
Bei Patienten, die Ciclosporin erhalten, darf die tägliche Gesamtdosis von 6 mg Repaglinid-Tabletten nicht überschritten werden [see Drug Interactions (7.1), Clinical Pharmacology (12.3)].
3. Darreichungsformen und Stärken
• 0,5 mg Tabletten (weiße, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten auf beiden Seiten, Prägung „P240“ auf einer Seite) • 1 mg Tabletten (gelbe, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten auf beiden Seiten, Prägung „P241“ auf einer Seite) • 2-mg-Tabletten (rosafarbene, runde Tabletten mit beidseitig abgeschrägten Kanten und der Prägung „P242“ auf einer Seite)
4. Kontraindikationen
Repaglinid-Tabletten sind kontraindiziert bei Patienten mit:
• Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil [see Drug Interactions (7.1)]
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Repaglinid oder andere inaktive Inhaltsstoffe
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Hypoglykämie
Alle Glinide, einschließlich Repaglinid-Tabletten, können Hypoglykämie verursachen [see Adverse Reactions (6.1)]. Eine schwere Hypoglykämie kann Krampfanfälle verursachen, lebensbedrohlich sein oder zum Tod führen. Hypoglykämie kann die Konzentrationsfähigkeit und Reaktionszeit beeinträchtigen; Dies kann eine Person und andere in Situationen gefährden, in denen diese Fähigkeiten wichtig sind (z. B. beim Fahren oder Bedienen anderer Maschinen).
Hypoglykämie kann plötzlich auftreten und die Symptome können bei jeder Person unterschiedlich sein und sich im Laufe der Zeit bei derselben Person ändern. Das symptomatische Bewusstsein für Hypoglykämie kann bei Patienten mit langjährigem Diabetes, bei Patienten mit diabetischer Nervenerkrankung und bei Patienten, die Medikamente einnehmen, die das sympathische Nervensystem blockieren (z. B. Betablocker), weniger ausgeprägt sein. [see Drug Interactions (7)]oder bei Patienten, bei denen wiederkehrende Hypoglykämien auftreten.
Zu den Faktoren, die das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen können, gehören Veränderungen im Essensmuster (z. B. Makronährstoffgehalt), Veränderungen im Ausmaß der körperlichen Aktivität und Veränderungen bei gleichzeitig verabreichten Medikamenten [see Drug Interactions (7)]und gleichzeitige Anwendung mit anderen Antidiabetika. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion besteht möglicherweise ein höheres Risiko für eine Hypoglykämie [see Use in Specific Populations (8.6, 8.7)].
Patienten sollten Repaglinid-Tabletten vor den Mahlzeiten einnehmen und angewiesen werden, die Repaglinid-Tablettendosis auszulassen, wenn eine Mahlzeit ausgelassen wird. Bei Patienten mit Hypoglykämie sollte die Dosis der Repaglinid-Tabletten reduziert werden [see Dosage and Administration (2.1)]. Patienten und Pflegekräfte müssen darin geschult werden, Hypoglykämien zu erkennen und zu behandeln. Die Selbstkontrolle des Blutzuckers spielt eine wesentliche Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von Hypoglykämien. Bei Patienten mit einem höheren Risiko für Hypoglykämie und Patienten, bei denen das symptomatische Bewusstsein für Hypoglykämie verringert ist, wird eine häufigere Blutzuckermessung empfohlen.
5.2 Schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit NPH-Insulin
In sieben kontrollierten Studien kam es bei Patienten, die in zwei Studien mit Repaglinid-Tabletten plus NPH-Insulin behandelt wurden, zu sechs schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einer Myokardischämie und in einer anderen Studie zu einem Ereignis bei Patienten, die nur Insulinformulierungen verwendeten [See Adverse Reactions (6.1)]. Repaglinid-Tabletten sind nicht zur Kombination mit NPH-Insulin geeignet.
5.3 Makrovaskuläre Ergebnisse
Es liegen keine klinischen Studien vor, die schlüssige Beweise für eine Verringerung des makrovaskulären Risikos durch Repaglinid-Tabletten liefern.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgende schwerwiegende Nebenwirkung wird auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
Hypoglykämie [see Warnings and Precautions (5.1)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien mit sehr unterschiedlichen Designs durchgeführt werden, sind die in einer klinischen Studie gemeldeten Nebenwirkungsraten möglicherweise nicht einfach mit den in einer anderen klinischen Studie gemeldeten Raten zu vergleichen und spiegeln möglicherweise nicht die tatsächlich in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Repaglinid-Tabletten wurden im Rahmen klinischer Studien an 2931 Personen verabreicht. Ungefähr 1500 dieser Personen mit Typ-2-Diabetes wurden mindestens drei Monate lang behandelt, 1000 mindestens sechs Monate lang und 800 mindestens ein Jahr lang. Die Mehrheit dieser Personen (1228) erhielt Repaglinid-Tabletten in einer von fünf einjährigen, aktiv kontrollierten Studien. Im Laufe eines Jahres wurde die Behandlung mit Repaglinid-Tabletten bei 13 % der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Entzug führten, waren Hyperglykämie, Hypoglykämie und damit verbundene Symptome.
Tabelle 1 listet die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Repaglinid-Tabletten im Vergleich zu Placebo in Studien mit einer Dauer von 12 bis 24 Wochen auf.
Tabelle 1: Nebenwirkungen (%), die ≥ 2 % bei mit Repaglinid-Tabletten behandelten Patienten aus einem Pool von 12 bis 24 Wochen dauernden, placebokontrollierten Studien auftraten*
|
Repaglinid-Tabletten |
Placebo |
|
|
Infektion der oberen Atemwege |
16 |
8 |
|
Kopfschmerzen |
11 |
10 |
|
Sinusitis |
6 |
2 |
|
Arthralgie |
6 |
3 |
|
Brechreiz |
5 |
5 |
|
Durchfall |
5 |
2 |
|
Rückenschmerzen |
5 |
4 |
|
Rhinitis |
3 |
3 |
|
Verstopfung |
3 |
2 |
|
Erbrechen |
3 |
3 |
|
Parästhesie |
3 |
3 |
|
Brustschmerzen |
3 |
1 |
|
Bronchitis |
2 |
1 |
|
Dyspepsie |
2 |
2 |
|
Harnwegsinfekt |
2 |
1 |
|
Zahnstörung |
2 |
0 |
|
Allergie |
2 |
0 |
*Siehe Testbeschreibungen in Klinische Studien (14)
Hypoglykämie
In klinischen Studien mit Repaglinid-Tabletten ist Hypoglykämie die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung. Bei 31 % der mit Repaglinid-Tabletten behandelten Patienten und bei 7 % der mit Placebo behandelten Patienten trat eine leichte oder mittelschwere Hypoglykämie auf [see Warnings and Precautions (5.1)].
Hypoglykämie wurde in einjährigen kontrollierten Studien bei 16 % von 1228 Repaglinid-Tablettenpatienten, 20 % von 417 Glyburid-Patienten und 19 % von 81 Glipizid-Patienten berichtet. Von den mit Repaglinid-Tabletten behandelten Patienten mit symptomatischer Hypoglykämie entwickelte keiner ein Koma oder musste ins Krankenhaus eingeliefert werden.
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden Patienten, die keine orale Antidiabetika-Therapie erhielten, und Patienten mit einem HbA1c Patienten unter 8 % zu Studienbeginn hatten eine höhere Häufigkeit von Hypoglykämien.
Gewichtszunahme
Es kam zu keiner durchschnittlichen Gewichtszunahme, wenn Patienten, die zuvor mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, auf Repaglinid-Tabletten umgestellt wurden. Die durchschnittliche Gewichtszunahme bei Patienten, die mit Repaglinid-Tabletten behandelt wurden und zuvor nicht mit Sulfonylharnstoff-Arzneimitteln behandelt wurden, betrug 3,3 %.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Die Gesamtinzidenz schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen, einschließlich Ischämie, war in kontrollierten klinischen Vergleichsstudien bei Repaglinid-Tabletten höher (51/1228 oder 4 %) als bei Sulfonylharnstoff-Arzneimitteln (13/498 oder 3 %).
Tabelle 2: Zusammenfassung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in Studien zum Vergleich von Repaglinid-Tabletten mit Sulfonylharnstoffen (% aller Patienten mit Ereignissen)
|
Repaglinid-Tabletten |
SU* |
|
|
Total ausgesetzt |
1228 |
498 |
|
Ernsthafte Lebenslauf-Ereignisse |
4 % |
3% |
|
Herzischämische Ereignisse |
2 % |
2 % |
|
Todesfälle aufgrund von CV-Ereignissen |
0,5 % |
0,4 % |
*: Glyburid und Glipizid
Sieben kontrollierte klinische Studien umfassten eine Repaglinid-Tabletten-Kombinationstherapie mit NPH-Insulin (n = 431), Insulinformulierungen allein (n = 388) oder andere Kombinationen (Sulfonylharnstoff plus NPH-Insulin oder Repaglinid-Tabletten plus Metformin) (n = 120). Bei Patienten, die mit Repaglinid-Tabletten plus NPH-Insulin behandelt wurden, kam es in zwei Studien zu sechs schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einer Myokardischämie und in einer anderen Studie zu einem Ereignis bei Patienten, die nur Insulinformulierungen verwendeten [see Warnings and Precautions (5.3)].
Kombinationstherapie mit Thiazolidindionen
Hypoglykämie
Während klinischer 24-wöchiger Behandlungsstudien mit der Kombinationstherapie Repaglinid-Tabletten-Rosiglitazon oder Repaglinid-Tabletten-Pioglitazon (insgesamt 250 Patienten in der Kombinationstherapie) trat bei 7 % der verglichenen Patienten in der Kombinationstherapie eine Hypoglykämie (Blutzucker < 50 mg/dl) auf bis zu 7 % bei Repaglinid-Tabletten-Monotherapie und 2 % bei Thiazolidindion-Monotherapie.
Periphere Ödeme und Herzinsuffizienz
Periphere Ödeme wurden bei 12 von 250 (4,8 %) Patienten unter Repaglinid-Tabletten-Thiazolidindion-Kombinationstherapie und bei 3 von 124 (2,4 %) Patienten unter Thiazolidindion-Monotherapie berichtet, wobei in diesen Studien kein Fall für die Repaglinid-Tabletten-Monotherapie gemeldet wurde. Bei 2 von 250 Patienten (0,8 %), die mit einer Repaglinid-Tabletten-Thiazolidindion-Therapie behandelt wurden, wurden Ödemepisoden mit kongestiver Herzinsuffizienz berichtet. Beide Patienten hatten in der Vorgeschichte eine koronare Herzkrankheit und erholten sich nach der Behandlung mit Diuretika. Es wurden keine vergleichbaren Fälle in den Monotherapie-Behandlungsgruppen gemeldet.
Gewichtszunahme
Die durchschnittliche Gewichtszunahme im Zusammenhang mit der Kombinations-, Repaglinid-Tabletten- und Pioglitazon-Therapie betrug 5,5 kg, 0,3 kg bzw. 2,0 kg. Die durchschnittliche Gewichtszunahme im Zusammenhang mit der Kombinations-, Repaglinid-Tabletten- und Rosiglitazon-Therapie betrug 4,5 kg, 1,3 kg bzw. 3,3 kg.
Seltene unerwünschte Ereignisse (<1 % der Patienten)
Zu den weniger häufigen unerwünschten klinischen oder laborchemischen Ereignissen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, gehörten erhöhte Leberenzyme, Thrombozytopenie, Leukopenie und anaphylaktoide Reaktionen.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Repaglinid-Tabletten nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition zuverlässig abzuschätzen.
• Alopezie • Hämolytische Anämie • Pankreatitis • Stevens-Johnson-Syndrom • Schwere Leberfunktionsstörung einschließlich Gelbsucht und Hepatitis
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Klinisch wichtige Arzneimittelwechselwirkungen mit Repaglinid-Tabletten
Tabelle 3 enthält eine Liste von Arzneimitteln mit klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinid-Tabletten sowie Anweisungen zu deren Vorbeugung oder Behandlung.
Tabelle 3: Klinisch wichtige Arzneimittelwechselwirkungen mit Repaglinid-Tabletten
|
Gemfibrozil |
|
|
Klinische Auswirkungen: |
Gemfibrozil erhöhte die Repaglinid-Exposition signifikant um das 8,1-fache [see Clinical Pharmacology (12.3)] |
|
Intervention: |
Verabreichen Sie Patienten, die Gemfibrozil erhalten, keine Repaglinid-Tabletten [see Contraindications (4)]. |
|
Clopidogrel |
|
|
Klinische Auswirkungen: |
Clopidogrel erhöhte die Repaglinid-Exposition um das 3,9- bis 5,1-fache [see Clinical Pharmacology (12.3)] |
|
Intervention: |
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Repaglinid-Tabletten mit Clopidogrel. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, beginnen Sie mit der Einnahme von 0,5 mg Repaglinid-Tabletten vor jeder Mahlzeit und überschreiten Sie nicht die tägliche Gesamtdosis von 4 mg [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.3)]. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich sein. |
|
Cyclosporin |
|
|
Klinische Auswirkungen: |
Cyclosporin erhöhte die Repaglinid-Exposition in niedriger Dosierung um das 2,5-Fache [see Clinical Pharmacology (12.3)] |
|
Intervention: |
Die maximale Tagesdosis von Repaglinid-Tabletten sollte auf 6 mg begrenzt werden, und bei gleichzeitiger Anwendung von Repaglinid-Tabletten und Ciclosporin kann eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich sein. |
|
CYP2C8- und CYP3A4-Inhibitoren |
|
|
Intervention: |
Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Reduzierung der Repaglinid-Tablettendosis und eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich sein. |
|
Beispiele: |
Zu den Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 hemmen, gehören Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol) und antibakterielle Wirkstoffe (Clarithromycin, Erythromycin). Zu den Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C8 hemmen, gehören Trimethoprim, Gemfibrozil, Montelukast, Deferasirox und Clopidiogrel. |
|
CYP2C8- und CYP3A4-Induktoren |
|
|
Intervention: |
Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Erhöhung der Repaglinid-Tablettendosis und eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich sein |
|
Beispiele: |
Zu den Arzneimitteln, die die Enzymsysteme CYP3A4 und/oder 2C8 induzieren, gehören Rifampin, Barbiturate und Carbamezapin |
|
Medikamente, die das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen können |
|
|
Intervention: |
Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Reduzierung der Repaglinid-Tablettendosis und eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich sein. |
|
Beispiele: |
Antidiabetika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Disopyramid, Fibrate, Fluoxetin, Monoaminoxidase-Hemmer, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (NSAIDs), Pentoxifyllin, Pramlintid, Propoxyphen, Salicylate, Somatostatin-Analoga (z. B. Octreotid) und Sulfonamid-Antibiotika |
|
Arzneimittel, die die blutzuckersenkende Wirkung von Repaglinid-Tabletten verringern können |
|
|
Intervention: |
Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Erhöhung der Repaglinid-Tablettendosis und eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich sein. |
|
Beispiele: |
Atypische Antipsychotika (z. B. Olanzapin und Clozapin), Kalziumkanalantagonisten, Kortikosteroide, Danazol, Diuretika, Östrogene, Glucagon, Isoniazid, Niacin, orale Kontrazeptiva, Phenothiazine, Gestagene (z. B. in oralen Kontrazeptiva), Proteaseinhibitoren, Somatropin, Sympathomimetika ( z. B. Albuterol, Adrenalin, Terbutalin) und Schilddrüsenhormone. |
|
Medikamente, die die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie abschwächen können |
|
|
Intervention: |
Bei gleichzeitiger Anwendung von Repaglinid-Tabletten mit diesen Arzneimitteln kann eine häufigere Glukoseüberwachung erforderlich sein. |
|
Beispiele: |
Betablocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin |
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Begrenzte verfügbare Daten aus Fallberichten und Fallserien zur Anwendung von Repaglinid-Tabletten bei schwangeren Frauen haben kein arzneimittelbedingtes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte Folgen für Mutter oder Fötus festgestellt. Ein schlecht eingestellter Diabetes in der Schwangerschaft birgt Risiken für Mutter und Fötus (siehe Klinische Überlegungen). Bei Ratten und Kaninchen, denen Repaglinid während der Organogenese in einer Menge von etwa dem 60-fachen und 1-fachen der maximalen klinischen Tagesdosis, bezogen auf die Körperoberfläche, verabreicht wurde, wurde keine Teratogenität beobachtet. Bei den Nachkommen von Ratten, denen Repaglinid während der späten Trächtigkeit und Laktation in etwa dem Vierfachen der maximalen klinischen Tagesdosis verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Daten).
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler beträgt 6–10 % bei Frauen mit prägestationalem Diabetes und einem HbA1c>7 und soll bei Frauen mit einem HbA bis zu 20–25 % betragen1c>10. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko
Schlecht eingestellter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, Spontanaborte, Frühgeburten und Geburtskomplikationen. Schlecht eingestellter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Totgeburten und durch Makrosomie bedingte Morbidität.
Daten
Tierdaten
Repaglinid wirkte bei Ratten und Kaninchen bei Dosen, die dem 60-fachen (Ratten) und etwa dem 1-fachen (Kaninchen) der klinischen Exposition entsprachen (bei einer mg/m²), nicht teratogen2 Basis), wenn es während der Organogenese verabreicht wird. Nachkommen von Rattenmüttern, die Repaglinid bei einer ≥22-fachen klinischen Exposition bei einer mg/m ausgesetzt waren2 Während der Schwangerschaftstage 17 bis 22 und während der Laktation waren sie weniger lebensfähig und entwickelten in der postnatalen Phase Skelettverformungen, die aus einer Verkürzung, Verdickung und Biegung des Oberarmknochens bestanden. Dieser Effekt wurde bei Dosen bis zum Vierfachen der klinischen Exposition (mg/m²) nicht beobachtet2 Basis).
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Repaglinid in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Das Medikament ist in der Milch von Tieren enthalten. Wenn ein Arzneimittel in der Milch von Tieren vorhanden ist, ist es wahrscheinlich, dass das Arzneimittel auch in der Muttermilch vorhanden ist (siehe Daten). Aufgrund der Möglichkeit einer Hypoglykämie bei gestillten Säuglingen wird die Anwendung von Repaglinid-Tabletten während der Stillzeit nicht empfohlen.
Daten
In Reproduktionsstudien an Ratten wurden messbare Mengen an Repaglinid in der Muttermilch der Muttertiere nachgewiesen und bei den Jungtieren wurde ein verringerter Blutzuckerspiegel beobachtet. Cross-Fostering-Studien zeigten, dass sich das Skelett verändert [see Use in Specific Populations (8.1)] konnte bei Kontrollwelpen, die von behandelten Muttertieren gesäugt wurden, induziert werden, allerdings in geringerem Ausmaß als bei den behandelten Welpen in utero.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
In klinischen Studien mit einer Dauer von 24 Wochen oder länger waren 415 Patienten über 65 Jahre alt und kein Patient war älter als 75 Jahre. In einjährigen, aktiv kontrollierten Studien wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder unerwünschten Ereignissen zwischen diesen Probanden und denen unter 65 Jahren festgestellt. Es gab keinen Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads von Hypoglykämien bei älteren Probanden, jedoch eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen gegenüber Eine Therapie mit Repaglinid-Tabletten kann nicht ausgeschlossen werden.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Pharmakokinetische Studien zu Repaglinid wurden bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 40 – 80 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 20 – 40 ml/min) durchgeführt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollten jedoch eine Repaglinid-Tablettentherapie mit der 0,5-mg-Dosis beginnen und sorgfältig dosieren [see Dosage and Administration (2.2)].
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min oder bei Patienten mit Nierenversagen, die eine Hämodialyse erforderten, wurden keine Studien durchgeführt.
8.7 Leberfunktionsstörung
Eine Einzeldosisstudie wurde an 12 Patienten mit chronischer Lebererkrankung durchgeführt. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung wiesen höhere und länger anhaltende Serumkonzentrationen auf. Daher sollten Repaglinid-Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Um eine vollständige Beurteilung des Ansprechens zu ermöglichen, können längere Intervalle zwischen Dosisanpassungen erforderlich sein.
10. Überdosierung
Es können schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfällen oder anderen neurologischen Beeinträchtigungen auftreten, die einen medizinischen Notfall darstellen und einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Hypoglykämiesymptome ohne Bewusstlosigkeit oder neurologische Befunde sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen der Medikamentendosis und/oder der Mahlzeitengewohnheiten behandelt werden. Die engmaschige Überwachung kann fortgesetzt werden, bis der Arzt sicher ist, dass der Patient außer Gefahr ist. Die Patienten sollten mindestens 24 bis 48 Stunden lang engmaschig überwacht werden, da die Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Erholung erneut auftreten kann. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Repaglinid-Tabletten mittels Hämodialyse dialysierbar sind.
11. Beschreibung der Repaglinid-Tabletten
Repaglinid-Tabletten, USP, sind ein orales blutzuckersenkendes Medikament aus der Klasse der Glinide. Repaglinid, S(+)2-Ethoxy-4(2((3-methyl-1-(2-(1-piperidinyl)phenyl)-butyl)amino)-2-oxoethyl)benzoesäure, ist chemisch nicht mit der oralen Substanz verwandt Sulfonylharnstoff-Insulin-Sekretagoga.
Strukturformel von Repaglinid
Repaglinid ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver mit der Summenformel C27H36N2Ö4 und ein Molekulargewicht von 452,6. Repaglinid-Tabletten, USP, enthalten 0,5 mg, 1 mg oder 2 mg Repaglinid. Darüber hinaus enthält jede Tablette die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Polacrilin-Kalium, Povidon, Glycerin, Magnesiumstearat, Meglumin und Poloxamer sowie kolloidales Siliciumdioxid. Die 1-mg- und 2-mg-Tabletten enthalten Eisenoxide (gelb bzw. rot) als Farbstoffe.
12. Repaglinid-Tabletten – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Repaglinid senkt den Blutzuckerspiegel, indem es die Insulinausschüttung aus der Bauchspeicheldrüse stimuliert. Diese Wirkung hängt von funktionierenden Betazellen (ß) in den Pankreasinseln ab. Die Insulinfreisetzung ist glukoseabhängig und nimmt bei niedrigen Glukosekonzentrationen ab.
Repaglinid schließt ATP-abhängige Kaliumkanäle in der ß-Zellmembran durch Bindung an charakterisierbare Stellen. Diese Kaliumkanalblockade depolarisiert die ß-Zelle, was zu einer Öffnung von Kalziumkanälen führt. Der daraus resultierende erhöhte Kalziumeinstrom induziert die Insulinsekretion. Der Ionenkanalmechanismus ist hochgradig gewebeselektiv und weist eine geringe Affinität zum Herz- und Skelettmuskel auf.
12.2 Pharmakodynamik
An 138 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde eine vierwöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Dosis-Wirkungs-Studie mit Dosen zwischen 0,25 (keine zugelassene Dosis) und 4 mg zu jeder der drei Mahlzeiten durchgeführt. Die Therapie mit Repaglinid-Tabletten führte über den gesamten Dosisbereich zu einer dosisproportionalen Glukosesenkung. Der Plasmainsulinspiegel stieg nach den Mahlzeiten an und kehrte vor der nächsten Mahlzeit auf den Ausgangswert zurück. Der größte Teil der blutzuckersenkenden Wirkung im Nüchternzustand zeigte sich innerhalb von 1–2 Wochen.
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, dreimonatigen Dosistitrationsstudie wurden die Repaglinid-Tabletten oder die Placebo-Dosen für jeden Patienten wöchentlich von 0,25 mg (keine zugelassene Dosis) über 0,5, 1 und 2 mg auf maximal erhöht 4 mg, bis ein Nüchtern-Plasmaglukosespiegel (FPG) von <160 mg/dl erreicht oder die Höchstdosis erreicht wurde. Die Dosis, die die angestrebte Kontrolle oder die maximale Dosis erreichte, wurde bis zum Ende der Studie fortgesetzt. FPG und 2-Stunden-postprandiale Glukose (PPG) stiegen bei Patienten, die Placebo erhielten, und sanken bei Patienten, die mit Repaglinid behandelt wurden. Die Unterschiede zwischen den mit Repaglinid und Placebo behandelten Gruppen betrugen -61 mg/dl (FPG) und -104 mg/dl (PPG) (Tabelle 4).
Tabelle 4: Repaglinid-Tabletten vs. Placebo
|
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 3-monatiger Behandlung |
||
|
Repaglinid |
Placebo |
|
|
N |
66 |
33 |
|
Nüchtern-Plasmaglukose (mg/dl) |
||
|
Grundlinie |
220.2 |
215.3 |
|
Änderung gegenüber dem Ausgangswert |
|
|
|
Postprandiale Glukose (mg/dl) |
||
|
Grundlinie |
261,7 |
245,2 |
|
Änderung gegenüber dem Ausgangswert |
|
|
*: p< 0,05 für den Unterschied zwischen den Gruppen
Die Dosierung von Repaglinid-Tabletten im Verhältnis zur mahlzeitbedingten Insulinfreisetzung wurde in drei Studien mit 58 Patienten untersucht. Die glykämische Kontrolle wurde während eines Zeitraums aufrechterhalten, in dem das Mahlzeiten- und Dosierungsmuster variiert wurde (2, 3 oder 4 Mahlzeiten pro Tag; vor den Mahlzeiten x 2, 3 oder 4), verglichen mit einem Zeitraum von 3 regulären Mahlzeiten und 3 Dosen pro Tag ( vor den Mahlzeiten x 3). Die blutzuckersenkende Wirkung unterschied sich nicht, wenn Repaglinid-Tabletten zu Beginn einer Mahlzeit, 15 Minuten vor oder 30 Minuten vor der Mahlzeit verabreicht wurden.
12.3 Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Parameter von Repaglinid, die aus einer Einzeldosis-Crossover-Studie an gesunden Probanden und aus einer parallelen Mehrfachdosis-Dosisproportionalitätsstudie (0,5, 1, 2 und 4 mg) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ermittelt wurden, sind in den Tabellen zusammengefasst 5 und 6. Diese Daten deuten darauf hin, dass sich Repaglinid nicht im Serum anreicherte. Die Clearance von oralem Repaglinid veränderte sich im Dosisbereich von 0,5 bis 4 mg nicht, was auf einen linearen Zusammenhang zwischen Dosis und Plasmaspiegel des Arzneimittels hinweist.
Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter für Repaglinid bei gesunden Probanden
|
Parameter |
|
|
CL (basierend auf iv) |
38 ± 16 l/h |
|
Vss (basierend auf iv) |
31 ± 12 L |
|
AbsBio |
56 ± 9 % |
CL = Gesamtkörperfreiheit
Vss = Verteilungsvolumen im stationären Zustand
AbsBio = absolute Bioverfügbarkeit
Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter für Repaglinid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes*
|
Pharmakokinetischer Parameter |
||
|
Dosis |
AUC0–24 Std |
Cmax. 0–5 Std |
|
0,5 |
68,9 (154,4) |
9,8 (10,2) |
|
1 |
125,8 (129,8) |
18,3 (9,1) |
|
2 |
152,4 (89,60) |
26,0 (13,0) |
|
4 |
447,4 (211,3) |
65,8 (30,1) |
|
Tmax. 0–5 Std Mittel (SD) |
T½ Mittel (indischer Bereich) |
|
|
0,5 – 4 |
1,0 – 1,4 (0,3 – 0,5) Stunden |
1,0 – 1,4 (0,4 – 8,0) Stunden |
*Präprandial zu drei Mahlzeiten dosiert
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Repaglinid vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe bei gesunden Probanden oder Patienten stiegen die maximalen Arzneimittelspiegel im Plasma (Cmax ) treten innerhalb von 1 Stunde auf (Tmax ). Repaglinid wird mit einer Halbwertszeit von etwa einer Stunde aus dem Blutkreislauf ausgeschieden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 56 %. Wenn Repaglinid zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht wurde, betrug der mittlere Tmax wurde nicht verändert, aber der Mittelwert Cmax und AUC (Fläche unter der Zeit-/Plasmakonzentrationskurve) wurden um 20 % bzw. 12,4 % verringert.
Verteilung
Nach intravenöser (IV) Gabe bei gesunden Probanden stieg das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) betrug 31 l und die Gesamtkörperclearance (CL) betrug 38 l/h. Die Proteinbindung und die Bindung an menschliches Serumalbumin betrugen mehr als 98 %.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Repaglinid wird durch oxidative Biotransformation und direkte Konjugation mit Glucuronsäure nach intravenöser oder oraler Gabe vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind eine oxidierte Dicarbonsäure (M2), das aromatische Amin (M1) und das Acylglucuronid (M7). Es wurde gezeigt, dass das Cytochrom P-450-Enzymsystem, insbesondere 2C8 und 3A4, an der N-Dealkylierung von Repaglinid zu M2 und der weiteren Oxidation zu M1 beteiligt ist. Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung von Repaglinid bei. Innerhalb von 96 Stunden nach der Dosierung 14Als Einzeldosis von C-Repaglinid wurden etwa 90 % der radioaktiven Markierung im Stuhl und etwa 8 % im Urin wiedergefunden. Nur 0,1 % der Dosis werden als Ausgangsverbindung im Urin ausgeschieden. Der Hauptmetabolit (M2) machte 60 % der verabreichten Dosis aus. Weniger als 2 % des Ausgangsarzneimittels wurden im Stuhl gefunden. Repaglinid scheint ein Substrat für den aktiven hepatischen Aufnahmetransporter (organisches Anionentransportprotein OATP1B1) zu sein.
Variabilität der Belichtung
Die AUC von Repaglinid nach mehreren Dosen von 0,25 bis 4 mg zu jeder Mahlzeit variiert in einem weiten Bereich. Der intraindividuelle und interindividuelle Variationskoeffizient betrug 36 % bzw. 69 %. Die AUC im therapeutischen Dosisbereich lag zwischen 69 und 1005 ng/ml*h, in Dosissteigerungsstudien wurde jedoch eine AUC-Exposition von bis zu 5417 ng/ml*h ohne offensichtliche nachteilige Folgen erreicht.
Spezifische Populationen
Geriatrie
Gesunde Freiwillige wurden mit einer Dosis von 2 mg Repaglinid-Tabletten behandelt, die vor jeder der drei Mahlzeiten eingenommen wurden. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Repaglinid zwischen der Gruppe der Patienten < 65 Jahre und der vergleichbar großen Gruppe von Patienten ≥ 65 Jahre [see Use in Specific Populations (8.5)].
Geschlecht
Ein Vergleich der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen zeigte, dass die AUC im Dosisbereich von 0,5 mg bis 4 mg bei Frauen mit Typ-2-Diabetes um 15 % bis 70 % höher war. Dieser Unterschied spiegelte sich nicht in der Häufigkeit hypoglykämischer Episoden (Männer: 16 %; Frauen: 17 %) oder anderer unerwünschter Ereignisse wider.
Wettrennen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen der Rasse durchgeführt, aber in einer einjährigen US-Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes war die blutzuckersenkende Wirkung bei Kaukasiern (n=297) und Afroamerikanern (n= 33). In einer Dosis-Wirkungs-Studie in den USA gab es keinen offensichtlichen Unterschied in der Exposition (AUC) zwischen Kaukasiern (n=74) und Hispanoamerikanern (n=33).
Nierenfunktionsstörung
Die Einzeldosis- und Steady-State-Pharmakokinetik von Repaglinid wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion (CrCl > 80 ml/min), leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 40 – 80 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung verglichen Nierenfunktionsstörung (CrCl = 20 – 40 ml/min). Sowohl AUC als auch Cmax Die Häufigkeit von Repaglinid war bei Patienten mit normaler und leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ähnlich (Mittelwerte 56,7 ng/ml*h vs. 57,2 ng/ml*h bzw. 37,5 ng/ml vs. 37,7 ng/ml). Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Funktion hatte erhöhte mittlere AUC und Cmax Werte (98,0 ng/ml*h bzw. 50,7 ng/ml), aber diese Studie zeigte nur eine schwache Korrelation zwischen Repaglinidspiegeln und Kreatinin-Clearance.
Leberfunktionsstörung
Eine offene Einzeldosisstudie wurde mit 12 gesunden Probanden und 12 Patienten mit chronischer Lebererkrankung (CLD) durchgeführt, klassifiziert nach Child-Pugh-Skala und Koffein-Clearance. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung wiesen höhere und länger anhaltende Serumkonzentrationen sowohl des gesamten als auch des ungebundenen Repaglinids auf als gesunde Probanden (AUC).gesund : 91,6 ng/ml*h; AUCCLD-Patienten : 368,9 ng/ml*h; CMax, gesund : 46,7 ng/ml; Cmax. CLD-Patienten : 105,4 ng/ml). Die AUC korrelierte statistisch mit der Koffein-Clearance. Es wurde kein Unterschied in den Glukoseprofilen zwischen den Patientengruppen beobachtet.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
An gesunden Probanden durchgeführte Arzneimittelwechselwirkungsstudien zeigen, dass Repaglinid-Tabletten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin, Theophyllin oder Warfarin hatten. Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin und Repaglinid-Tabletten veränderte die Absorption und Disposition von Repaglinid nicht wesentlich.
Darüber hinaus wurden die folgenden Arzneimittel bei gleichzeitiger Gabe von Repaglinid-Tabletten an gesunden Probanden untersucht.
Tabelle 7: Wirkung anderer Arzneimittel auf AUC und Cmax von Repaglinid
|
Studienmedikament |
Dosierung |
Repaglinid Dosierung1 Dosierung1 |
Repaglinid |
|
|
AUC |
Cmax |
|||
|
Clarithromycin* |
250 mg BID |
40 % ↑ |
67 % ↑ |
|
|
Clopidogrel* |
300 mg (Tag 1) (Tag 1) |
0,25 mg und 3) |
(Tag 1) 5.1 |
2,5-fach ↑ |
|
Cyclosporin |
100 mg |
2,5-fach ↑ |
1,8-fach ↑ |
|
|
Deferasirox* |
30 mg/kg einmal täglich |
0,5 mg |
2,3-fach ↑ |
62 % ↑ |
|
Fenofibrat |
200 mg einmal täglich |
0% |
0% |
|
|
Gemfibrozil* |
600 mg BID |
8,1-fach ↑ |
2,4-fach ↑ |
|
|
Itraconazol* |
100 mg BID |
1,4-fach ↑ |
1,5-fach ↑ |
|
|
Gemfibrozil + Itraconazol* |
Edelstein: 600 mg BID |
19-fach ↑ |
2,8-fach ↑ |
|
|
Ketoconazol |
200 mg einmal täglich |
2 mg |
15 % ↑ |
16 % ↑ |
|
Levonorgestrel/ |
(0,15 mg/0,03 mg) |
2 mg |
0% |
20 % ↑ |
|
Nifedipin* |
10 mg dreimal täglich |
2 mg |
0% |
0% |
|
Rifampin* |
600 mg einmal täglich |
4 mg |
32 – 80 % ↓ |
17 – 79 % ↓ |
|
Simvastatin |
20 mg einmal täglich |
2 mg |
0% |
26 % ↑ |
|
Trimethoprim* |
160 mg BID |
61 % ↑ |
41 % ↑ |
|
1 Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Arzneimittelwechselwirkungen bei einer Einzeldosis von 0,25 mg Repaglinid beobachtet
↑ zeigt Anstieg an
↓ zeigt eine Abnahme an
* Zeigt an, dass die Daten aus veröffentlichter Literatur stammen
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag, was etwa dem 90-fachen der klinischen Exposition gegenüber einem mg/m entspricht2 Bei männlichen Ratten war die Häufigkeit gutartiger Adenome der Schilddrüse und der Leber erhöht. Bei weiblichen Ratten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität gefunden. Die höheren Inzidenzen von Schilddrüsen- und Lebertumoren bei männlichen Ratten wurden bei niedrigeren Dosen von 30 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag nicht beobachtet (was mehr als dem 20- bzw. 45-fachen der klinischen Exposition bei einem mg/m entspricht).2 Basis). In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen bei Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf Karzinogenität bei Mäusen gefunden (was etwa dem 187-fachen der klinischen Exposition gegenüber einem mg/m entspricht).2 Basis).
Repaglinid war in einer Reihe von Studien nicht genotoxisch in vivo Und in vitro Studien: Bakterielle Mutagenese (Ames-Test), In-vitro-Vorwärtszellmutationstest in V79-Zellen (HGPRT), in vitro Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten, außerplanmäßige und replizierende DNA-Synthese in Rattenleber und In-vivo-Mikronukleustests an Mäusen und Ratten.
In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurde Repaglinid männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 300 bzw. 80 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet (die mehr als dem 60-fachen der klinischen Exposition bei einer mg/m² entsprechen).2 Basis).
14. Klinische Studien
14.1 Monotherapieversuche
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde mit 362 Patienten durchgeführt, die 24 Wochen lang behandelt wurden. HbA1c für die mit Repaglinid behandelten Gruppen (1- und 4-mg-Gruppen zusammen) war am Ende der Studie im Vergleich zur Placebo-behandelten Gruppe bei therapienaiven Patienten und bei Patienten, die zuvor mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, um 2,1 % bzw. 1,7 % verringert . In dieser Studie mit fester Dosis wurden Patienten untersucht, die keine orale Antidiabetikatherapie erhalten hatten, sowie Patienten mit einem HbA1c unter 8 % zu Studienbeginn zeigten eine stärkere Blutzuckersenkung.
14.2 Kombinationsprüfungen
Repaglinid-Tabletten in Kombination mit Metformin
Repaglinid-Tabletten wurden in Kombination mit Metformin bei 83 Patienten untersucht, die mit Bewegung, Diät und Metformin allein nicht zufriedenstellend kontrolliert werden konnten. Die Dosierung der Repaglinid-Tabletten wurde über 4 bis 8 Wochen titriert, gefolgt von einer 3-monatigen Erhaltungsphase. Die Kombinationstherapie mit Repaglinid-Tabletten und Metformin führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und Nüchternplasmaglukose (FPG) im Vergleich zu Repaglinid-Tabletten oder Metformin-Monotherapie (Tabelle 8). In dieser Studie, in der die Metformin-Dosierung konstant gehalten wurde, zeigte die Kombinationstherapie aus Repaglinid-Tabletten und Metformin dosissparende Wirkungen im Vergleich zu Repaglinid-Tabletten. Die Verbesserung des HbA1c und FPG der Kombinationsgruppe wurde bei einer niedrigeren täglichen Repaglinid-Tablettendosis erreicht als in der Repaglinid-Tabletten-Monotherapiegruppe (Tabelle 8).
Tabelle 8: Repaglinid-Tabletten in Kombination mit Metformin:
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 4 bis 5 Monaten Behandlung1
|
Repaglinid-Tablette |
Repaglinid-Tablette |
Metformin |
|
|
N |
28 |
27 |
27 |
|
Mittlere Enddosis (mg/Tag) |
12 |
6 (Repaglinid-Tabletten) |
1500 |
|
HbA1c (%) |
|||
|
Grundlinie |
8.6 |
8.3 |
8.6 |
|
Änderung gegenüber dem Ausgangswert |
-0,38 |
-1,41* |
-0,33 |
|
Nüchtern-Plasmaglukose (mg/dl) |
|||
|
Grundlinie |
174 |
184 |
194 |
|
Änderung gegenüber dem Ausgangswert |
8.8 |
-39,2* |
-4,5 |
|
Gewicht (kg) |
|||
|
Grundlinie |
87 |
93 |
91 |
|
Änderung gegenüber dem Ausgangswert |
3,0 |
2.4# |
-0,90 |
1: basierend auf einer Intent-to-Treat-Analyse
*: p< 0,05, für paarweise Vergleiche mit Repaglinid-Tabletten und Metformin-Monotherapie.
#: p< 0,05, für paarweisen Vergleich mit Metformin.
Repaglinid-Tabletten in Kombination mit Pioglitazon
Eine Kombinationstherapie aus Repaglinid-Tabletten und Pioglitazon (N=123) wurde mit Repaglinid-Tabletten allein (N=61) und Pioglitazon allein (N=62) in einer 24-wöchigen Studie verglichen, an der 246 Patienten teilnahmen, die zuvor mit Sulfonylharnstoff oder Metformin-Monotherapie behandelt worden waren (HbA1c > 7,0 %). Die Dosierung der Repaglinid-Tabletten wurde während der ersten 12 Wochen titriert, gefolgt von einer 12-wöchigen Erhaltungsphase. Die Kombinationstherapie führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und FPG im Vergleich zur Monotherapie (Abbildung 1). Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für Absolventen in FPG (mg/dl) und HbA1c (%) betrugen jeweils: -39,8 mg/dl und -0,1 % für Repaglinid-Tabletten, -35,3 mg/dl und -0,1 % für Pioglitazon und -92,4 mg/dl und -1,9 % für die Kombination. In dieser Studie, in der die Pioglitazon-Dosierung konstant gehalten wurde, zeigte die Kombinationstherapiegruppe dosissparende Wirkungen im Vergleich zu Repaglinid-Tabletten (siehe Legende zu Abbildung 1). Die Verbesserung des HbA1c und FPG der Kombinationsgruppe wurde bei einer niedrigeren täglichen Repaglinid-Tablettendosis erreicht als in der Repaglinid-Tabletten-Monotherapiegruppe.
Abbildung 1: Repaglinid-Tabletten in Kombination mit Pioglitazon: HbA1c Werte
LEGENDE: HbA1c Werte nach Studienwoche für Patienten, die die Studie abgeschlossen haben (Kombination, N = 101; Repaglinid, N = 35, Pioglitazon, N = 26).
Probanden mit einem FPG über 270 mg/dl wurden aus der Studie ausgeschlossen.
Pioglitazon-Dosis: festgelegt auf 30 mg/Tag; Mittlere Repaglinid-Enddosis: 6 mg/Tag für die Kombination und 10 mg/Tag für die Monotherapie.
Repaglinid-Tabletten in Kombination mit Rosiglitazon
In einer 24-wöchigen Studie, an der 252 Patienten teilnahmen, die zuvor mit Sulfonylharnstoff oder Metformin (HbA) behandelt worden waren, wurde eine Kombinationstherapie aus Repaglinid-Tabletten und Rosiglitazon mit einer Monotherapie mit einem der beiden Wirkstoffe allein verglichen1c > 7,0 %). Die Kombinationstherapie führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und FPG im Vergleich zur Monotherapie (Tabelle 9 unten). Die glykämischen Wirkungen der Kombinationstherapie waren dosissparend, sowohl in Bezug auf die gesamte tägliche Repaglinid-Tablettendosis als auch auf die gesamte tägliche Rosiglitazon-Dosis (siehe Legende zu Tabelle 9). Die Verbesserung des HbA1c und FPG der Kombinationstherapiegruppe wurde im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapiegruppen mit einer geringeren Tagesdosis von Repaglinid-Tabletten und Rosiglitazon erreicht.
Tabelle 9: Repaglinid-Tabletten in Kombination mit Rosiglitazon:
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in einer 24-wöchigen Studie1
|
Repaglinid-Tablette |
Repaglinid-Tablette |
Rosiglitazon |
|
|
N |
63 |
127 |
62 |
|
Mittlere Enddosis (mg/Tag) |
12 |
6 (Repaglinid-Tabletten) |
8 |
|
HbA1c (%) |
|||
|
Grundlinie |
9.3 |
9.1 |
9.0 |
|
Änderung gegenüber dem Ausgangswert |
-0,17 |
-1,43* |
-0,56 |
|
Nüchtern-Plasmaglukose (mg/dl) |
|||
|
Grundlinie |
269 |
257 |
252 |
|
Änderung gegenüber dem Ausgangswert |
-54 |
-94* |
-67 |
|
Gewichtsveränderung (kg) |
+1,3 |
+4,5# |
+3,3 |
1: basierend auf einer Intent-to-Treat-Analyse
*: p ≤ 0,001 im Vergleich zu beiden Monotherapien
#: p < 0,05 im Vergleich zu Repaglinid-Tabletten
16. Wie werden Repaglinid-Tabletten geliefert?
Repaglinid-Tabletten, USP, werden als runde Tabletten mit beidseitig abgeschrägten Kanten geliefert und sind in den Mengen 0,5 mg (weiß, mit der Prägung „P240“ auf einer Seite), 1 mg (gelb, mit der Prägung „P241“ auf einer Seite) und 2 mg erhältlich. rosa, mit der Prägung „P242“ auf einer Seite) Stärken.
|
0,5 mg Tabletten (weiß) |
Flaschen mit 100 Stück |
NDC 0574-0240-01 |
|
Flaschen mit 500 Stück |
NDC 0574-0240-05 |
|
|
Flaschen zu 1000 Stück |
NDC 0574-0240-10 |
|
|
1 mg Tabletten (gelb) |
Flaschen mit 100 Stück |
NDC 0574-0241-01 |
|
Flaschen mit 500 Stück |
NDC 0574-0241-05 |
|
|
Flaschen zu 1000 Stück |
NDC 0574-0241-10 |
|
|
2 mg Tabletten (rosa) |
Flaschen mit 100 Stück |
NDC 0574-0242-01 |
|
Flaschen mit 500 Stück |
NDC 0574-0242-05 |
|
|
Flaschen zu 1000 Stück |
NDC 0574-0242-10 |
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
Vor Feuchtigkeit schützen. Halten Sie die Flaschen fest verschlossen.
In dichte Behälter mit Sicherheitsverschlüssen füllen.
17. Informationen zur Patientenberatung
Hypoglykämie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Repaglinid-Tabletten eine Hypoglykämie verursachen können, und unterweisen Sie die Patienten und ihre Betreuer in Selbstmanagementverfahren, einschließlich der Glukoseüberwachung und der Behandlung von Hypoglykämien. Informieren Sie die Patienten darüber, dass ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit infolge einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein kann. Bei Patienten mit einem höheren Risiko für Hypoglykämie und Patienten, bei denen das symptomatische Bewusstsein für Hypoglykämie verringert ist, wird eine häufigere Blutzuckermessung empfohlen [see Warnings and Precautions (5.1)].
Verwaltung
Weisen Sie die Patienten an, Repaglinid-Tabletten innerhalb von 30 Minuten vor den Mahlzeiten einzunehmen. Weisen Sie die Patienten an, ihre Repaglinid-Tablettendosis auszulassen, wenn eine Mahlzeit ausgelassen wird. [see Dosage and Administration (2)].
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Besprechen Sie mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit den Patienten und informieren Sie sie über mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit Repaglinid-Tabletten. [see Drug Interactions (7)].
Hergestellt von Padagis®
Minneapolis, MN 55427
www.padagis.com
Rev. 05-23
8Z400 RC PH6
2204769
HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 0,5-mg-Tablettenflasche
NDC 0574-0240-01
Nur Rx
Repaglinid-Tabletten, USP 0,5 mg
100 Tabletten
Das folgende Bild ist ein Platzhalter, der die Produktkennung darstellt, die während des Verpackungsvorgangs entweder auf dem Etikett der Arzneimittelverpackung angebracht oder aufgedruckt wird.
HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 1-mg-Tablettenflasche
NDC 0574-0241-01
Nur Rx
Repaglinid
Tabletten, USP
1 mg
100 Tabletten
Das folgende Bild ist ein Platzhalter, der die Produktkennung darstellt, die während des Verpackungsvorgangs entweder auf dem Etikett der Arzneimittelverpackung angebracht oder aufgedruckt wird.
HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 2-mg-Tablettenflasche
NDC 0574-0242-01
Nur Rx
Repaglinid
Tabletten, USP
2 mg
100 Tabletten
Das folgende Bild ist ein Platzhalter, der die Produktkennung darstellt, die während des Verpackungsvorgangs entweder auf dem Etikett der Arzneimittelverpackung angebracht oder aufgedruckt wird.
| REPAGLINID Repaglinid-Tablette |
||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||
| REPAGLINID Repaglinid-Tablette |
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
| REPAGLINID Repaglinid-Tablette |
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
| Etikettierer – Padagis US LLC (967694121) |