Wissenschaftler identifizieren einen neuartigen Kombinationstherapieansatz zur Behandlung von pädiatrischer akuter myeloischer Leukämie

Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital und des Dana-Farber Cancer Institute berichten heute über die Identifizierung eines neuartigen Kombinationstherapieansatzes zur Behandlung von akuten myeloischen Leukämie (AML) pädiatrisch. Die Standardbehandlung ist häufig gegen AML ineffektiv, ein Krebs, der üblicherweise mit schlechter Prognose zurückfällt, insbesondere wenn die Krankheit durch Fusionsproteine ​​mit NUP98 angeheizt wird. Die Forscher dokumentierten, wie diese Fusionen die Krankheit vorantreiben und einen Proteinkomplex entdecken, der zur Expression von Krebsförderungsgenen erforderlich ist. Wenn sie den Komplex allein oder in Kombination mit einem anderen Antikrebsmedikament zielen, nahm das Überleben in AML -Modellsystemen signifikant zu. Die Ergebnisse wurden gestern veröffentlicht in Krebserdeckungein Journal der American Association for Cancer Research.

Wir haben unser Verständnis für diese schwer zu behandelnden Leukämien erheblich vorangetrieben. Wir haben dieses Wissen verwendet, um einen starken klinischen Begründung zu bieten, um diesen kombinierten Ansatz zu versuchen, der auffällige Ergebnisse erzielte. „

Charles Mulighan, MBBS, MD, Senior Co-Korresponding Autor, St. Jude Department of Pathology

Die Wissenschaftler kombinierten ein Medikament, das Menin stoppt, ein Protein, das an der Kontrolle der Leukämiegenexpression beteiligt ist, mit einer, die auf die Acetyltransferasen MOZ/KAT6A und HBO1/KAT7 abzielt, dem Komplex, den sie gefunden haben, interagiert mit NUP98 -Kräften. Das Arzneimittel, das auf den Komplex allein abzielte, erhöhte das Überleben in von Patienten abgeleiteten Mausmodellen stark, aber die Kombinationstherapie hatte einen noch größeren Effekt.

„Wir haben festgestellt, dass dieser Komplex bei einem Inhibitor, der synergistisch mit der Menin -Hemmung interagiert, auch bei rezidiviertem Krankheiten zielgerichtet ist“, sagte Mulighan. „Mit solchen ermutigenden Ergebnissen sollte diese Kombination klinisch untersucht werden, insbesondere bei Patienten, deren Krebs gegen Menin -Hemmung resistent ist.“

Identifizierung einer komplexen Verwundbarkeit in der Kindheit AML

Es war schwierig, Schwachstellen bei pädiatrischen AML zu finden, die von NUP98 -Fusionen angetrieben werden. Ein Fusions-Onkoprotein umfasst ein Paar fusionierter Proteine, normalerweise aufgrund chromosomaler Umlagerungen, was häufig den Hybrid neuen Funktionen verleiht, die Krebsantriebsgene fördern können. Da die beiden ursprünglichen Proteine ​​noch im Körper vorhanden sind und möglicherweise wesentliche Funktionen haben, kann das direkte Target auf sie zu nachteiligen Nebenwirkungen führen. Wissenschaftler haben nach einer Problemumgehung gesucht, die auf die Proteine ​​abzielt, mit denen Fusionen stattdessen interagieren.

Frühere Untersuchungen ergaben, dass sich bei NUP98 -Fusionen bei NUP98 -Fusionen bei der Förderung von Onkogenen bei NUP98 -Rearranged Leukämie, ein Molekül, mit dem NUP98 -Fusionen verwenden. Daher untersuchten die Forscher systematisch Proteine, die mit NUP98 -Fusionen und DNA in AML -Modellen interagieren, um eine weitere Sicherheitsanfälligkeit zu finden. Nachdem die Proteine ​​identifiziert wurden, die mit NUP98 -Fusionsproteinen interagieren, verwendeten sie die Genombearbeitung, um jedes Gen zu inaktivieren und festzustellen, von welchen Krebs der Krebs abhängt. In diesem Fall identifizierten sie Moz/KAT6A und HBO1/KAT7, die dazu beitragen, einen Komplex zu bilden, der die Expression des Pro-Krebs-Gens aktiviert.

„Wir haben festgestellt, dass NUP98 Fusions Leukämie anregen, indem wir diese Proteine ​​in einem Komplex zusammenbauen, um die Expression von Genen zu wechseln, die normale Zellen in Leukämiezellen verwandeln“, sagte Mulighan. „Wir haben gezeigt, dass diese Inhibitoren den Zusammenbau des Schalters stoppen können und die Aktivierung dieser Krebsgene verhindern können, was eine neuartige therapeutische Anfälligkeit bei AML sein kann.“

Autoren und Finanzierung

Die ersten Autoren der Studie sind Nicole Michmerhuizen, St. Jude, und Emily Heikamp, ​​Dana-Farber Cancer Institute. Der andere Mitkreuztemorb der Studie ist das Scott Armstrong, das Dana-Farber Cancer Institute. The study’s other authors are Ilaria Iacobucci, Masayuki Umeda, Bright Arthur, Vibhor Mishra, Chun Shik Park, Danika Di Giacomo, Ryan Hiltenbrand, Qingsong Gao, Sandi Radko-Juettner, Josi Lott, Pradyuamna Baviskar, Pablo Portola, Aurelie Claquin, David Baggett, Bappaditya Chandra, Ali Khalighifar, Hongling Huang, Peipei Zhou, Lingyun Long, Hao Shi, Yu Sun, Huiyun Wu, Stanley Pounds, Laura Janke, Richard Kriwacki, Hongbo Chi und Jeffery Klco, St. Jude; Cynthia Martucci, Varsha Subramanyam, Charlie Hatton und Daniela Wenge, Dana-Farber Cancer Institute; Evangelien Papachristou, Chandra Chilamakuri und Clive D’Santos, Universität von Cambridge; Francisca Vitorino, Joanna Gongora und Benjamin Garcia, Washington University in St. Louis; und Alex Kentsis, Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Die Studie wurde durch Zuschüsse des National Cancer Institute (P30CA021765, P30CA06516, P30CA008748, U54CA243124, R01CA259273, P01CA06996, R01CA246125, R01CA20111125, R01CA20111125, R011CA2011125, R011111125, R01111125, R0111111125 unterstützt. K99CA283256, K08CA279891, T32CA236748, R35CA197695 and R35CA253188), the Burroughs Wellcome Fund (Career Award for Medical Scientists), the St. Jude Chromatin Collaborative, the Neoma Boadway Fellowship from St. Jude, Cookies for Kids‘ Cancer, the Rose Family Fellowship, Hyundai Hope on Wheels, The Children’s Cancer Research Fund, die Charles H. Hood Foundation, die American Society of Hematology, The National Recovery and Resilience Plan des italienischen Ministeriums für Universität und Forschung, die von der Europäischen Union, der Leukämie & Lymphoma Society, finanziert wurden, durchbrechen Krebs und ALSAC, die Spenden- und Bewusstseinsorganisation von St. Jude.

Quellen: