Könnte ein Diabetes -Medikament der Schlüssel sein, um Alzheimer zu stoppen?

In einer neuen Übersicht wird hervorgehoben, wie Diabetes und Gewichtsverlust -Medikamente Tirzepatid die Alzheimer -Krankheit stören könnten, indem sie den Hirnstoffwechsel reparieren und Entzündungen reduzieren.

Studie: Tirzepatid: Ein neuartiger therapeutischer Ansatz für die Alzheimer -Krankheit. Bildnachweis: ATTHAPON RAKSTHAPUT/SHLATTERSTOCK.com

In einer kürzlich veröffentlichten Überprüfung in der StoffwechselerkrankungEine Gruppe von Autoren untersuchte die potenziellen molekularen Mechanismen, durch die Tirzepatid (TRZ) neuroprotektive Wirkungen bei Alzheimer (AD) ausübt.

Hintergrund

AD betrifft weltweit über 55 Millionen Menschen und bleibt die häufigste Ursache für den fortschreitenden Verlust von Gedächtnis und kognitiven Fähigkeiten, die allgemein als Demenz bezeichnet werden. Es ist mit zahlreichen Stoffwechselstörungen wie Typ-2-Diabetes (T2D) und Fettleibigkeit verbunden, was zu chronischer Entzündung und oxidativem Stress von niedriggradigem Grad führt, was weiter zu Neurodegeneration führen kann.

Wachsende Beweise zeigen, dass Insulinresistenz (IR) im Gehirn die neuronale Funktion in Frage stellen kann, weshalb AD häufig als „Typ -3 -Diabetes“ bezeichnet wird. Aktuelle Arzneimittel wie TRZ, die sowohl glucagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1) als auch Magen-inhibitorische Polypeptidrezeptoren (GIP) aktiviert, werden wegen ihres neuroprotektiven Potentials untersucht. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um sein neuroprotektives Potenzial in klinischen Umgebungen zu validieren.

Verständnis der Alzheimer -Krankheitspathophysiologie

AD wird hauptsächlich durch zwei pathologische Merkmale angetrieben: extrazelluläre Amyloid -Beta -Plaque -Ansammlung und intrazelluläre neurofibrilläre Verwicklungen, die aus Tau -Protein bestehen. Diese Anomalien stören die neuronale Kommunikation, fördern Entzündungen und auslösen den Zelltod.

Während seltene vererbte AD -Fälle durch Mutationen im Amyloid -Vorläuferprotein (APP) und Präsenilin -Gene verursacht werden, treten die meisten sporadisch auf. Sie sind mit Faktoren wie IR und langfristiger Entzündung verbunden. Das Versäumnis, Aβ aus dem Gehirn und Störungen der Insulinsignalisierung angemessen zu löschen, ist für das Fortschreiten von Krankheiten von zentraler Bedeutung.

Tirzepatids Wirkungsmechanismus

TRZ ist für die Verwaltung von T2D und Fettleibigkeit zugelassen. Es verbessert nicht nur den Blutzuckerspiegel, sondern überschreitet auch die Blut-Hirn-Schranke, was es zu einer vielversprechenden Behandlung von neurogenerativen Erkrankungen macht. In peripheren Systemen reduziert es das Körpergewicht, verbessert die Lipidprofile und senkt Entzündungsmarker. Diese Handlungen nutzen das Gehirn indirekt, indem sie die Stoffwechselstörungen minimieren, die zu AD beitragen.

Neuroinflammation und Insulinresistenz

AD wird zunehmend als mit dem Gehirn IR assoziiert anerkannt. In diesem Zustand ist die Insulinsignale innerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) beeinträchtigt, was zu synaptischen Dysfunktionen und kognitiven Defiziten führt.

TRZ verbessert die Insulinsensitivität des Gehirns durch die Phosphoinositid-3-Kinase/Proteinkinase B/Glykogensynthase-Kinase Three Beta (PI3K/AKT/GSK3β) -Signalweg. Präklinische Studien haben gezeigt, dass dieser Weg den Glukosestoffwechsel in Neuronen wiederherstellt, die Aβ -Ablagerung reduziert und die kognitive Funktion bewahrt.

TRZ ist nicht nur die Verbesserung der Insulinsignalisierung, sondern hilft auch dabei, die Entzündung des Gehirns zu beruhigen, indem sie die Aktivität auf wichtigen Entzündungswege wie NLRP3-Inflammasom und Kernfaktor Kappa-B (NF-κB) verringert, von denen bekannt ist, dass sie die Mikroglia-Aktivierung und Neuroinflammierung in AD vorantreiben.

Mit TRZ behandelte Mäuse zeigten reduzierte Spiegel dieser Marker, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel die Neuroinflammation und möglicherweise das Fortschreiten der Erkrankung unterdrücken kann. Die Überprüfung stellt jedoch fest, dass nicht alle präklinischen Ergebnisse einheitlich positiv waren. Eine Studie ergab, dass TRZ und das verwandte Arzneimittelsemaglutid die Amyloidplaque nicht reduzierten und kognitive Defizite in spezifischen transgenen Mausmodellen von AD nicht verbesserten.

Die Autoren schlagen vor, dass Unterschiede im experimentellen Design, der Dosierung oder der verwendeten spezifischen Tiermodelle für diese gemischten Ergebnisse verantwortlich sein können. Dies unterstreicht jedoch die Notwendigkeit weiterer Forschung, bevor er feste Schlussfolgerungen zieht.

Auswirkungen auf die Dysfunktion im Zusammenhang mit der Fettleibigkeit im Zusammenhang mit Gehirn

Fettleibigkeit erhöht das AD -Risiko, indem sie Leptinresistenz verursacht, Sättigungsgefühl und kognitive Funktionen und chronische Entzündungen stören, wodurch das Hormon bei der Kontrolle der Appetit und der Gehirnfunktion weniger wirksam ist. TRZ verändert die Leptinempfindlichkeit durch Hochregulierung von Adiponektin und Verbesserung der Leptin-Adiponektin-Achse, wodurch die Hippocampusfunktion verbessert wird.

Es induziert auch Gewichtsverlust und reduziert indirekt entzündliche Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor-Alpha (TNF-α), die an neurodegenerativen Veränderungen beteiligt sind.

Präklinische Modelle zeigen, dass mit TRZ behandelte fettleibige Mäuse eine verbesserte Gedächtnisleistung und niedrigere Gehirnspiegel an Amyloidplaques aufwiesen. Das Arzneimittel normalisierte auch die Spiegel von Glukosetransportern wie Glucosetransportertyp 1 (GLUT1), Glucosetransportertyp 3 (GLUT3) und Glucosetransportertyp 4 (GLUT4), die für die neuronale Energieversorgung von entscheidender Bedeutung sind. Diese Ergebnisse zeigen die vielfältige Wirkung von TRZ bei der Bekämpfung der metabolischen Wurzeln des kognitiven Rückgangs.

Tirzepatid und Autophagie

Die Autophagie, der Mechanismus des Gehirns zur Klärung beschädigter Proteine ​​und Organellen, ist in AD erheblich beeinträchtigt. TRZ aktiviert autophagybedingte Gene und Enzyme, fördert die Clearance von Aβ und die Verbesserung der neuronalen Gesundheit. Dies erreicht dies über den PI3K/Akt -Weg, wodurch die zelluläre Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress und Verzögerung der neuronalen Alterung verbessert wird. Dies ist besonders relevant bei Personen mit T2D, wo die fehlerhafte Autophagie ein gemeinsames Merkmal mit AD ist.

Neurogenese und synaptische Gesundheit

TRZ unterstützt die neuronale Regeneration und steigert die Produktion des von Hirn abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) und des cyclischen Adenosinmonophosphat-Reaktionselement-Bindungsproteins (CREB), sowohl für das Gedächtnis als auch für das Lernen. Es reguliert microRNAs (miRNAs) positiv wie miR-212-3p und miR-29C-5p, die apoptotische Wege und App-Verarbeitung steuern.

Zusätzlich reguliert die TRZ-Therapie Proteine ​​hoch, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind, wie z. B. wachstumsassoziiertes Protein 43 (GAP-43) und Mikrotubuli-assoziiertes Protein 2 (MAP2).

Diese molekularen Veränderungen legen nahe, dass TRZ die Neurodegeneration verhindert und die Reparatur des Gehirns unterstützt. Während die meisten dieser Ergebnisse aus Tiermodellen stammen, bieten sie überzeugende Einblicke in das Potenzial des Arzneimittels als krankheitsmodifizierende Therapie für AD.

Die Übersicht betont, dass die genauen Mechanismen hinter der neuroprotektiven Effekte von TRZ noch nicht vollständig verstanden sind und diese Ergebnisse noch nicht für menschliche Patienten angewendet wurden.

Schlussfolgerungen

TRZ bietet eine vielversprechende therapeutische Allee für AD, indem sie sowohl periphere als auch zentrale Mechanismen abzielt. Es reduziert systemische Entzündungen, korrigiert das Gehirn IR, fördert die Autophagie und verbessert die synaptische Gesundheit. Diese multifaktorialen Effekte behandeln gleichzeitig die metabolischen und neurodegenerativen Komponenten der Krankheit.

Obwohl aktuelle Beweise weitgehend auf präklinische Modelle zurückzuführen sind, erfordert die Auswirkungen von TRZ auf wichtige Krankheitswege weitere Untersuchungen in klinischen Studien. Bemerkenswerterweise warnt die Überprüfung, dass einige Tierstudien keinen Vorteil gezeigt haben, sodass das klinische Potenzial von TRZ für AD immer noch ungewiss ist. Bei validiertem Validieren könnte dies eine transformative Strategie bei der Verwaltung von AD neben T2DM und Fettleibigkeit darstellen.

Laden Sie jetzt Ihre PDF -Kopie herunter!

Quellen: