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Algorithmus für maschinelles Lernen sagt die Reaktion eines Tumors auf eine Immun-Checkpoint-Blockade voraus


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Die Vorhersage, welche Patienten gut auf die Behandlung ansprechen, ist ein Dilemma, das das Gebiet der Krebsimmuntherapie seit mehr als vier Jahrzehnten plagt. Jetzt sind Forscher des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und seines Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy der Lösung dieses Problems einen Schritt näher gekommen. In einer kleinen Studie trainierten sie erfolgreich einen maschinellen Lernalgorithmus, um im Nachhinein vorherzusagen, welche Melanompatienten auf die Behandlung ansprechen würden und welche nicht.

Das Open-Source-Programm DeepTCR erwies sich als wertvolles prädiktives klinisches Werkzeug, fungierte aber auch als leistungsstarker Ausbilder, der die Forscher über die biologischen Mechanismen unterrichtete, die den Reaktionen der Patienten auf die Immuntherapie zugrunde liegen.

Die Vorhersagekraft von DeepTCR ist aufregend, aber was ich noch faszinierender fand, war, dass wir sehen konnten, was das Modell über die Reaktion des Immunsystems auf die Immuntherapie gelernt hat. Wir können diese Informationen jetzt nutzen, um robustere Modelle und möglicherweise bessere Behandlungsansätze für viele Krankheiten zu entwickeln, auch außerhalb der Onkologie.“

John-William Sidhom, MD, Ph.D., Erstautor der Studie

Eine Zusammenfassung der Forschung wurde am 16. September in der Zeitschrift Science Advances veröffentlicht.

DeepTCR wurde an der Johns Hopkins University School of Medicine von Sidhom entwickelt, als er MD/Ph.D. war. Student. Es nutzt Deep Learning, eine Form der künstlichen Intelligenz, um Muster in großen Datenmengen zu erkennen. In diesem Fall handelt es sich bei den Daten um die Aminosäuresequenzen von Proteinen, die als T-Zell-Rezeptoren (TCRs) bezeichnet werden. TCRs sitzen auf der Außenseite der T-Zellen des Immunsystems und warten darauf, von einem Protein eines Feindes angegriffen zu werden: Krebs, Bakterien oder Viren. TCRs sind wie Schlösser, die nur mit einem einzigen Schlüssel geöffnet werden können. Das Äußere der T-Zelle ist mit vielen TCRs übersät, aber sie sind alle identisch und werden alle durch denselben feindlichen Schlüssel geöffnet. Ohne zu wissen, welche Feinde anwesend sind, durchstreifen viele verschiedene T-Zellen den Körper. Wenn ein TCR aktiviert wird, setzt seine T-Zelle Moleküle frei, um den Feind zu töten, und klont sich selbst, um die Reaktion zu verstärken.

Leider entwickeln einige Tumorzellen Möglichkeiten, die Antwort der T-Zellen zu blockieren, obwohl die TCRs aktiviert wurden. Aktuelle Immuntherapeutika, die als Checkpoint-Inhibitoren bekannt sind, bestehen aus Proteinen, die diese Fähigkeit in Tumoren hemmen und bewirken, dass T-Zellen auf Krebs reagieren. Diese Medikamente helfen jedoch nur einer Minderheit der Patienten.

In der aktuellen Studie verwendete Sidhom, der jetzt Assistenzarzt ist, Materialien, die während der klinischen Studie CheckMate 038 gesammelt wurden, in der die Wirksamkeit eines Immuntherapeutikums (Nivolumab) im Vergleich zu einer Kombination aus zwei (Nivolumab und Ipilimumab) bei 43 Patienten mit inoperablem Melanom getestet wurde. Biopsien der Tumore, die eine Reihe von infiltrierenden T-Zellen enthielten, wurden vor und während der Behandlung entnommen. In der CheckMate-Studie wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Patienten festgestellt, die mit dem Einzelarzneimittel gegenüber der Kombination aus zwei Arzneimitteln behandelt wurden. Einige Patienten in beiden Gruppen reagierten und andere nicht.

Unter Verwendung eines etablierten Protokolls verwendete Sidhom Hightech-Gensequenzierung, um das TCR-Repertoire zu entdecken, das jeden Tumor umgibt, indem der Typ und die Anzahl der TCRs in jeder Biopsie bestimmt wurden. Dann fütterte er diese Daten mit dem DeepTCR-Programm und teilte ihm mit, welche Datensätze Respondern und Non-Respondern gehörten. Dann suchte der Algorithmus nach Mustern.

Die Forscher fragten zunächst, ob es vor der Behandlung Unterschiede zwischen den TCR-Repertoires der Immuntherapie bei Respondern und Nonrespondern gab. Die Unterschiede, die der Algorithmus identifizierte, waren genauso prädiktiv für das Ansprechen des Patienten wie bekannte Biomarker -; molekulare Eigenschaften von Tumoren, die zur Steuerung der Therapie verwendet werden. Bevor der Algorithmus jedoch klinisch zur Therapiesteuerung eingesetzt werden kann, müssen die Forscher diese Ergebnisse in einer größeren Patientenpopulation bestätigen.

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„Präzisions-Immuntherapie auf der Grundlage der Immun-Mikroumgebung im Tumor ist entscheidend, um die optimale Wahl der Behandlungsoptionen für jeden Patienten zu treffen“, sagt Drew Pardoll, MD, Ph.D., Professor für Onkologie und Direktor des Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immuntherapie. „Diese DeepTCR-Ergebnisse definieren eine neue Dimension für die Vorhersage der Reaktion eines Tumors auf eine Immun-Checkpoint-Blockade durch die Anwendung einer neuartigen Strategie der künstlichen Intelligenz, um die große Bandbreite von Rezeptoren zu dekonvolutieren, die von tumorinfiltrierenden T-Zellen exprimiert werden, den wichtigsten Immunkomponenten, die für die direkte Abtötung von Tumorzellen verantwortlich sind .“.

Als nächstes wollte Sidhom wissen, was die Unterschiede zwischen Respondern und Nonrespondern seien. Er verwendete Daten aus einer anderen Studie, die spezifische TCRs (identifiziert durch ihre Aminosäuresequenzen) mit den feindlichen Proteinen verknüpfte, die sie aktivierten. In dem Datensatz befanden sich Tausende von TCRs, und jeder reagierte auf ein anderes Protein von einer Vielzahl von Eindringlingen: dem Grippevirus, dem Epstein-Barr-Virus, dem Gelbfiebervirus und Tumoren. Was gefunden wurde, war kontraintuitiv: Die Patienten, die auf die Immuntherapie ansprachen, waren diejenigen, die eine höhere Anzahl virusspezifischer T-Zellen in ihren Tumoren hatten. Nonresponder hatten mehr tumorspezifische T-Zellen.

Als Sidhom die Veränderungen im TCR-Repertoire jedes Patienten nach Beginn der Behandlung betrachtete, stellte er fest, dass die Nonresponder einen höheren Umsatz an T-Zellen hatten. „Sowohl Responder als auch Nonresponder hatten vor und während der Therapie etwa die gleiche Anzahl tumorspezifischer T-Zellen“, sagt er. „Die Identität dieser T-Zellen blieb bei den Respondern gleich, aber bei den Nonrespondern gab es vor und während der Therapie eine andere Vielfalt von T-Zellen. Unsere Hypothese ist, dass Nonresponder eine hohe Anzahl unwirksamer tumorspezifischer T-Zellen hatten Als die Immuntherapie begann, schickte ihr Immunsystem eine neue Charge von T-Zellen und versuchte, eine wirksame zu finden, aber die Funktionsstörung blieb bestehen. Andererseits hatten die Responder von Anfang an wirksame T-Zellen, aber ihre Anti- Die Tumoraktivität wurde durch den Tumor blockiert. Als die Immuntherapie begann, löste sie die Blockade und ermöglichte ihnen, ihre Arbeit zu tun.“

„Die Anwendung des Deep-Learning-Frameworks in DeepTCR zur Charakterisierung des TCR-Repertoires von T-Zellen ermöglicht eine verbesserte Stratifizierung der Patientenergebnisse zusammen mit der Erklärbarkeit des Modells in Bezug auf die Identifizierung der prädiktiven Merkmale“, sagt Alexander Baras, MD, Ph.D., außerordentlicher Professor für Pathologie an der Johns Hopkins University School of Medicine und Direktor für Präzisionsmedizininformatik am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Sidhom sagt, der Kern der Algorithmen in DeepTCR sei ein „neuronales Netzwerk“, das eines der am wenigsten erklärbaren Modelle der künstlichen Intelligenz ist –; Das heißt, es ist schwierig zu lernen, was das Modell gelernt hat. „Dieses Papier zeigt, wie man sogar ein neuronales Netzwerk verwenden kann, um eine Erklärung über die Biologie hinter seinen Vorhersagen zu extrahieren“, sagt er. „Die Fähigkeit, ‚erklärbare KI‘ bereitzustellen, wird sich für die Krebsbiologie und viele andere Bereiche als unschätzbar erweisen.“

Weitere Studienautoren sind Giacomo Oliveira und Catherine Wu vom Dana-Farber Cancer Institute und der Harvard Medical School sowie Petra Ross-MacDonald und Megan Wind-Rotolo von Bristol-Myers Squibb.

Quelle:

Johns-Hopkins-Medizin

Referenz:

Sidhom, JW., et al. (2022) Deep Learning enthüllt prädiktive Sequenzkonzepte innerhalb des Immunrepertoires für die Immuntherapie. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.abq5089.

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Daniel Wom

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