Studio metabolomico della regolazione genetica dell'individualità biochimica

Studio metabolomico della regolazione genetica dell'individualità biochimica

In uno studio recentemente pubblicato su Naturopatia I ricercatori hanno esaminato sistematicamente i genomi di quasi 20.000 donne e uomini per quanto riguarda più di 900 metaboliti.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

I metaboliti circolanti nel corpo umano riflettono la fisiologia umana e l'unicità chimica di un individuo. Il metabolismo umano è disregolato in diverse malattie ed è influenzato da molteplici fattori dietetici, genetici, correlati ai farmaci e associati alla malattia. È disponibile un’ampia gamma di tecnologie biomediche ad alto rendimento che consentono la valutazione dei fattori genetici che influenzano la fisiologia umana; tuttavia, i dati sulla coregolamentazione di vari metaboliti sono limitati.

A proposito di studiare

Nel presente studio, i ricercatori hanno esaminato i determinanti genetici della variazione nella fisiologia umana utilizzando dati metabolomici non mirati.

Il team ha analizzato l'architettura genetica di 913 metaboliti in più di 14.000 individui. I dati sono stati utilizzati per definire metabotipi geneticamente influenzati (GIM), o gruppi di metaboiti influenzati da un segnale genetico comune ≥ 1,0. Sono stati analizzati campioni provenienti da due studi di coorte con sede nel Regno Unito: INTERVAL ed EPIC-Norfolk. I metaboliti sono stati misurati mediante cromatografia liquida e spettrometria di massa e classificati come correlati al metabolismo dei lipidi, degli aminoacidi, degli xenobiotici, dei nucleotidi, dei peptidi, dei carboidrati, dei cofattori e delle vitamine e dell'energia.

I composti con identità chimica incerta sono stati designati come composti senza annotazioni. Per l'analisi è stato eseguito un modello di regressione lineare multivariabile. Le misurazioni metabolomiche sono state eseguite tra il 2015 e il 2017 per i campioni EPIC-Norfolk. I livelli di metaboliti sono stati valutati in due serie di circa 6.000 campioni ciascuna. Il team ha convalidato le associazioni varianti-metabolita sentinella regionali attraverso una meta-analisi del set di scoperte e dei dati del set di convalida.

Tra i partecipanti allo studio EPIC-Norfolk, 5.698 e 5.841 individui sono stati assegnati rispettivamente ai set di validazione e di scoperta. Sono state effettuate analisi di genotipizzazione e imputazione, in cui il team ha imputato i livelli di metaboliti geneticamente previsti ("punteggi di metaboliti") nei partecipanti alla Biobanca britannica utilizzando punteggi genetici ponderati e ha stimato le loro associazioni con 1.457 termini di malattia ordinati ("fecodici"). Un'analisi di associazione sull'intero genoma (GWAS) è stata eseguita per ciascun metabolita separatamente per i campioni. Inoltre, sono state eseguite analisi condizionali, analisi di colocalizzazione e analisi di arricchimento per i geni che causano IEM (errori congeniti del metabolismo).

È stata valutata l'eterogeneità allelica ed è stata valutata la co-regolazione genetica di diversi metaboliti. Il team ha inoltre eseguito analisi fenotipiche per varianti genetiche associate ai metaboliti e sono state determinate le associazioni metaboliche a livello di fenomeno. I risultati sono stati validati tecnicamente utilizzando i dati della sequenza dell'esoma intero (WES) provenienti da 3.924 campioni dello studio INTERVAL.

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Sono stati determinati i geni causali più probabili e la novità dell'associazione della variante è stata valutata sulla base del confronto dei risultati con quelli di due studi condotti in precedenza. Sulla base delle associazioni genetiche identificate e della letteratura scientifica curata manualmente, i geni causativi ad alta certezza che regolano i metaboliti sono stati confutati e la loro rilevanza clinica è stata valutata per più di 1.400 fenotipi.

Risultati

È stata osservata la convergenza delle presentazioni fenotipiche e metaboliche di geni rari che causano IEM con varianti genetiche di geni identificati nella popolazione generale. Sono stati identificati un totale di 423 GIM, comprendenti principalmente ≤15 varianti genetiche e ≤89 metaboliti. Nel 62% (n = 264) dei GIM, un gene su 253 probabili geni causali è stato assegnato sulla base di un'ampia estrazione di dati. GIM come lo steroide 5α-reduttasi 2 (SRD5A2) e la diidropirimidina deidrogenasi (DPYD) hanno mostrato importanti implicazioni cliniche.

Una maggiore attività SRD5A2 era associata a un maggior rischio di calvizie negli uomini. Le associazioni genetiche erano coerenti con una minore attività SRD5A2 e minori coniugati di androsterone, epiandrosterone, 3α-androstanediolo e 3β-androstanediolo. Sono stati osservati segnali genetici comuni tra diversi metaboliti degli androgeni e la calvizie maschile, con rs112881196 come variante causale. Il locus S1/S2 della desaturasi degli acidi grassi (FAD) era associato ai metaboliti annotati più frequentemente.

La varianza fenotipica media spiegata da varianti condizionatamente indipendenti è stata del 5,2%, la più alta per le classi di aminoacidi e di energia. Livelli inferiori di inibitori SRD5A erano associati a rischi di depressione più significativi, con rs62142080 che rappresentava la probabile variante causale. La variante rs72977723 comportava la degradazione dell'uracile, mentre rs184097503 e rs28933981 aumentavano le capacità di trasporto della tiroxina. Sono stati osservati GIM che catturano più funzioni genetiche, come quelle dei trasportatori SLC7A2 (famiglia 7 di trasportatori di soluti Slc7a2) associati a livelli di arginina o lisina.

È stato osservato un arricchimento di 8,0 volte dei geni che causano IEM tra le varianti IEM mappate su geni che causano disturbi legati ai mitocondri, agli amminoacidi e agli acidi grassi. Livelli inferiori di mandorle vanilliliche erano associati a un minor rischio di ipertensione, con rs6271 come variante causale. Sono stati identificati anche geni causativi della malattia coronarica [PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9), SORT1 (sortiliina 1) e LDLR (recettore delle lipoproteine a bassa densità)]degenerazione maculare [LIPC (lipasi epatica) e apolipoproteina E (APOE)/apolipoproteina C (APOC) 1,2,4]malattia di Crohn [GCKR (glucochinasi regolatore) e FADS2] e malattia renale cronica [GATM (glicina amidinotransferasi)].

Associazione tra metaboliti e malattie, ad es. B. Sono stati osservati livelli di acido urico nella gotta [odds ratio (OR) di 2,2], acidi biliari nella colelitiasi (OR di 0,6 per glicoiocolato) e lipidi complessi nell'ipercolesterolemia [OR di 1,8 per 1-diomo-linoleoil-GPC (20:2)]. È stato scoperto che l'omoarginina plasmatica svolge un ruolo chiave nella patologia della malattia renale cronica e la 3-metilglutarilcarnitina protegge dallo sviluppo di neoplasie benigne nel colon.

Nel complesso, i risultati dello studio hanno evidenziato i determinanti genetici della variazione dei metaboliti umani e potrebbero guidare le future valutazioni di associazione a livello di metaboloma.

Riferimento:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

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