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Biomedizinische Ingenieure von Duke entwickeln einen zweigleisigen Ansatz zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs


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Biomedizinische Ingenieure der Duke University haben die wirksamste Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs nachgewiesen, die jemals in Mausmodellen nachgewiesen wurde. Während die meisten Mausversuche es als Erfolg betrachten, das Wachstum einfach zu stoppen, eliminierte die neue Behandlung die Tumore bei 80 % der Mäuse in mehreren Modelltypen vollständig, darunter auch bei denen, die als am schwierigsten zu behandeln galten.

Der Ansatz kombiniert traditionelle Chemotherapeutika mit einer neuen Methode zur Bestrahlung des Tumors. Anstatt Strahlung von einem externen Strahl abzugeben, der durch gesundes Gewebe wandert, implantiert die Behandlung radioaktives Jod-131 direkt in den Tumor in einem gelartigen Depot, das gesundes Gewebe schützt und vom Körper absorbiert wird, nachdem die Strahlung abgeklungen ist.

Die Ergebnisse erscheinen online am 19. Oktober in der Zeitschrift Nature Biomedical Engineering.

„Wir haben über 1100 Behandlungen in präklinischen Modellen untersucht und nie Ergebnisse gefunden, bei denen die Tumore schrumpften und verschwanden wie bei uns“, sagte Jeff Schaal, der die Forschung während seiner Doktorarbeit im Labor von Ashutosh Chilkoti, dem Alan L., durchführte . Kaganov Distinguished Professor für Biomedizinische Technik an der Duke. „Wenn der Rest der Literatur sagt, dass das, was wir sehen, nicht passiert, dann wussten wir, dass wir etwas äußerst Interessantes hatten.“

Obwohl Bauchspeicheldrüsenkrebs nur 3,2 % aller Krebsfälle ausmacht, ist er die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Es ist sehr schwer zu behandeln, da seine Tumoren dazu neigen, aggressive genetische Mutationen zu entwickeln, die es gegen viele Medikamente resistent machen, und es wird typischerweise sehr spät diagnostiziert, wenn es sich bereits auf andere Stellen im Körper ausgebreitet hat.

Die derzeit führende Behandlung kombiniert eine Chemotherapie, die die Zellen für längere Zeit in einem strahlenempfindlichen Reproduktionsstadium hält, mit einem auf den Tumor gerichteten Strahlenstrahl. Dieser Ansatz ist jedoch wirkungslos, solange nicht eine bestimmte Strahlungsschwelle den Tumor erreicht. Und trotz der jüngsten Fortschritte bei der Formung und Ausrichtung von Strahlungsstrahlen ist es sehr schwierig, diese Schwelle zu erreichen, ohne das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen einzugehen.

Eine andere Methode, die Forscher ausprobiert haben, besteht darin, eine in Titan eingeschlossene radioaktive Probe direkt in den Tumor zu implantieren. Da Titan jedoch alle Strahlung außer Gammastrahlen blockiert, die sich weit außerhalb des Tumors ausbreiten, kann es nur für kurze Zeit im Körper verbleiben, bevor eine Schädigung des umliegenden Gewebes seinen Zweck zunichte macht.

„Im Moment gibt es einfach keine gute Möglichkeit, Bauchspeicheldrüsenkrebs zu behandeln“, sagte Schaal, der jetzt Forschungsdirektor bei Cereius, Inc. ist, einem Biotechnologie-Startup in Durham, North Carolina, das an der Kommerzialisierung einer gezielten Radionuklidtherapie durch ein anderes Technologieschema arbeitet.

Um diese Probleme zu umgehen, beschloss Schaal, eine ähnliche Implantationsmethode auszuprobieren, bei der er eine Substanz aus Elastin-ähnlichen Polypeptiden (ELPs) verwendet, bei denen es sich um synthetische Ketten aus Aminosäuren handelt, die zu einer gelartigen Substanz mit maßgeschneiderten Eigenschaften verbunden sind. Da ELPs ein Schwerpunkt des Chilkoti-Labors sind, konnte er gemeinsam mit Kollegen ein für diese Aufgabe gut geeignetes Abgabesystem entwickeln.

Die ELPs liegen bei Raumtemperatur in flüssigem Zustand vor, bilden jedoch im wärmeren menschlichen Körper eine stabile gelartige Substanz. Wenn die ELPs zusammen mit einem radioaktiven Element in einen Tumor injiziert werden, bilden sie ein kleines Depot, das radioaktive Atome umschließt. In diesem Fall entschieden sich die Forscher für die Verwendung von Jod-131, einem radioaktiven Jodisotop, da Ärzte es seit Jahrzehnten häufig in medizinischen Behandlungen einsetzen und seine biologischen Wirkungen gut bekannt sind.

Das ELP-Depot umhüllt das Jod-131 und verhindert, dass es in den Körper austritt. Das Jod-131 sendet Betastrahlung aus, die das Biogel durchdringt und nahezu ihre gesamte Energie im Tumor abgibt, ohne das umliegende Gewebe zu erreichen. Im Laufe der Zeit zerfällt das ELP-Depot in seine Aminosäurebestandteile und wird vom Körper aufgenommen –; aber nicht bevor das Jod-131 in eine harmlose Form von Xenon zerfallen ist.

Die Betastrahlung verbessert auch die Stabilität des ELP-Biogels. Das trägt dazu bei, dass das Depot länger hält und erst dann zusammenbricht, wenn die Strahlung verbraucht ist.“

Jeff Schaal, Forschungsdirektor bei Cereius, Inc.

In der neuen Arbeit testeten Schaal und seine Mitarbeiter im Chilkoti-Labor die neue Behandlung zusammen mit Paclitaxel, einem häufig verwendeten Chemotherapeutikum, um verschiedene Mausmodelle von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu behandeln. Sie entschieden sich für Bauchspeicheldrüsenkrebs, da dieser berüchtigt dafür ist, dass er schwer zu behandeln ist, und hofften zu zeigen, dass ihr radioaktives Tumorimplantat synergistische Effekte mit der Chemotherapie erzeugt, die bei einer relativ kurzlebigen Strahlentherapie nicht auftreten.

Die Forscher testeten ihren Ansatz an Mäusen mit Krebs direkt unter der Haut, der durch verschiedene Mutationen verursacht wurde, die bekanntermaßen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs auftreten. Sie testeten es auch an Mäusen mit Tumoren in der Bauchspeicheldrüse, die viel schwieriger zu behandeln sind.

Insgesamt ergaben die Tests bei allen Modellen eine Ansprechrate von 100 %, wobei die Tumoren in etwa 80 % der Fälle in drei Vierteln der Modelle vollständig eliminiert wurden. Die Tests ergaben auch keine unmittelbar offensichtlichen Nebenwirkungen, die über die alleinige Chemotherapie hinausgingen.

„Wir glauben, dass die ständige Bestrahlung den Medikamenten eine stärkere Wechselwirkung mit ihren Wirkungen ermöglicht, als es die externe Strahlentherapie zulässt“, sagte Schaal. „Das lässt uns vermuten, dass dieser Ansatz auch bei vielen anderen Krebsarten tatsächlich besser funktionieren könnte als die externe Strahlentherapie.“

Der Ansatz befindet sich jedoch noch in einem frühen präklinischen Stadium und wird in absehbarer Zeit nicht für den menschlichen Gebrauch verfügbar sein. Die Forscher sagen, ihr nächster Schritt seien große Tierversuche, bei denen sie zeigen müssen, dass die Technik mit den vorhandenen klinischen Instrumenten und Endoskopietechniken, in denen Ärzte bereits geschult sind, genau durchgeführt werden kann. Im Erfolgsfall streben sie eine klinische Phase-1-Studie am Menschen an.

„Mein Labor arbeitet seit fast 20 Jahren an der Entwicklung neuer Krebsbehandlungen, und diese Arbeit ist vielleicht die aufregendste, die wir je gemacht haben, was ihre möglichen Auswirkungen angeht, da Bauchspeicheldrüsenkrebs im Spätstadium unmöglich zu behandeln ist und ausnahmslos tödlich verläuft.“ “ sagte Chilkoti. „Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs verdienen bessere Behandlungsmöglichkeiten als derzeit verfügbar, und ich bin fest entschlossen, dies bis in die Klinik zu bringen.“

Quelle:

Duke University

Referenz:

Schaal, JL, et al. (2022) Brachytherapie über ein Depot von Biopolymer-gebundenem 131I synergiert mit Nanopartikel-Paclitaxel bei therapieresistenten Pankreastumoren. Naturbiomedizinische Technik. doi.org/10.1038/s41551-022-00949-4.

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Daniel Wom

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