Die Forschung eröffnet neue Wege zur Überwindung von Behandlungsresistenzen bei Darmkrebs
Darmkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten. Seine Behandlung basiert hauptsächlich auf einer Chemotherapie. Im Laufe der Zeit induziert die Chemotherapie jedoch bei der Mehrheit der Patienten eine Resistenz, die schließlich nicht mehr auf die Medikamente anspricht. Dadurch ist die Fünf-Jahres-Überlebensrate der Betroffenen noch gering. Nachdem es gelungen ist, diesen Widerstand im Labor zu reproduzieren, hat ein Team der Universität Genf (UNIGE) einen Weg gefunden, ihn zu überwinden. Das Team hat eine optimierte Kombination von Medikamenten verwendet, die zur Klasse der Tyrosinkinase-Hemmer gehören, die Krebszellen auf anderen Wegen angreifen als die Chemotherapie. Diese Ergebnisse, die in der Zeitschrift Cancers zu finden sind, eröffnen neue Wege zur Überwindung von Behandlungsresistenzen und zur Entwicklung neuer Therapien, die zielgerichteter sind als die Chemotherapie.
Darmkrebs ist die am dritthäufigsten diagnostizierte Krebsart der Welt und an zweiter Stelle nach Lungenkrebs in Bezug auf die Sterblichkeit. Sie entwickelt sich am häufigsten ab dem 50. Lebensjahr im Endabschnitt des Dickdarms. Es resultiert aus einer Veränderung in der DNA bestimmter Zellen, die in diesem Organ vorhanden sind. Diese Zellen werden krebsartig und vermehren sich unkontrolliert, bis sie einen Primärtumor bilden. Wie bei vielen Krebsarten können diese Zellen in andere Teile des Körpers wandern und sekundäre Tumore bilden. Dies wird als metastasierender Krebs bezeichnet.
Während die Genetik eine Rolle bei der Entstehung der Krankheit spielt, sind auch das Vorhandensein entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn) und bestimmte Ernährungsgewohnheiten (Alkohol, rotes Fleisch) Risikofaktoren. Im Falle eines Primärtumors basiert die Behandlung auf Operation und Chemotherapie. Bei Zweittumoren basiert sie auf einer Kombination von Chemotherapien. Diese Behandlungen sind nicht zielgerichtet und aggressiv. Sie verursachen erhebliche Nebenwirkungen. Sie führen auch zu einer fortschreitenden Resistenz gegen die Behandlung bei der Mehrheit der Patienten.
Das im Labor reproduzierte Phänomen
Einem UNIGE-Team unter der Leitung von Patrycja Nowak-Sliwinska, außerordentliche Professorin an der School of Pharmaceutical Sciences an der Fakultät für Naturwissenschaften der UNIGE, ist es gelungen, genau dieses Resistenzphänomen in Krebszellen zu untersuchen. Das Team hat auch einen Weg entdeckt, es zu überwinden, indem es eine Kombination von Tyrosinkinase-Inhibitoren verwendet. Tyrosinkinasen ermöglichen den Transport einer Phosphatgruppe zu einem Schlüsselprotein für Zellteilung und Wachstum. Mit einer bestimmten Mischung von Hemmstoffmolekülen werden diese Enzyme „blockiert“ und dieser Transport unterbrochen. Die Vermehrung von Tumorzellen wird dann gestoppt oder verlangsamt.
Um diese Entdeckung zu machen, verwendete das UNIGE-Team Krebszelllinien von verschiedenen Patienten. Nachdem sie diese Zellen im Labor vermehren ließen, setzten sie sie chronisch FOLFOXIRI aus, der häufigsten Chemotherapie-Kombination zur Behandlung von Darmkrebs. „Nach etwa 34 bis 50 Wochen Exposition gelang es uns, dieses Phänomen der erworbenen Chemoresistenz, wie wir es in einer klinischen Situation beobachten, in vitro zu erhalten“, erklärt Patrycja Nowak-Sliwinska, die letzte Autorin der Studie.
Einen alternativen Weg gehen
Die Wissenschaftler stellten dann fest, dass die resistenten Zellen eine Desensibilisierung der Plasmamembran, also ihrer Hülle, zeigten, die für die Moleküle aus den Chemotherapeutika weniger durchlässig geworden war. Sie dringen daher nicht oder nicht mehr ausreichend in diese Zellen ein. Noch innerhalb dieser Membran beobachteten die Forscher eine Deregulierung bestimmter Gene, die für die Lipidzirkulationsnetzwerke verantwortlich sind, die es zu spezifizieren gilt.
Anschließend setzten wir die resistenten Zellen einer zuvor in unserem Labor optimierten Kombination von Tyrosinkinase-Inhibitoren aus. Wir stellten fest, dass sie es ermöglichten, diesen Widerstand zu überwinden, indem sie einen anderen „Weg“ einschlugen als den, den die Moleküle der Chemotherapie verwenden, um der Zelle Signale zu geben.“
George M. Ramzy, Ph.D. Student, Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften, Fakultät für Naturwissenschaften, UNIGE und Erstautor der Studie
Dem Forscherteam gelang es, bis zu 82 % der Stoffwechselaktivität dieser Zellen – also ihrer Energieversorgung – zu blockieren und sie damit erheblich zu schwächen. Diese Entdeckung eröffnet neue Wege zur Überwindung des Resistenzphänomens bei Darmkrebs, das für die niedrige Fünf-Jahres-Überlebensrate der Patienten verantwortlich ist. „Neben der Überwindung von Widerständen hat diese Behandlung den Vorteil, gezielt zu wirken. Seine Wirkung ist spezifisch für Tumorzellen, was bei Chemotherapien nicht der Fall ist, die aggressiv auf ein breiteres Spektrum von Zellen einwirken“, schließt Patrycja Nowak-Sliwinska.
Quelle:
Referenz:
Ramzy, GM, et al. (2022) FOLFOXIRI-Resistenzinduktion und Charakterisierung in menschlichen Darmkrebszellen. Krebs. doi.org/10.3390/cancers14194812.
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