Studie klärt Mechanismus auf, der für eine wirksame Hämophilie-Therapie entscheidend ist

Hämophilie A ist die häufigste schwere Form der Hämophilie. Betroffen sind fast ausschließlich Männer. Die Krankheit lässt sich meist gut behandeln, jedoch nicht bei allen Betroffenen. Eine Studie der Universität Bonn hat nun einen wichtigen Mechanismus aufgeklärt, der für die Wirksamkeit der Therapie entscheidend ist. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, die Behandlung besser auf die Patienten abzustimmen. Sie wurden bereits in einer Vorabversion online veröffentlicht; die endgültige Version wird in Kürze im „Journal of Clinical Investigation“ veröffentlicht.

Hämophilie-A-Patienten haben einen Defekt in einem Protein, das für die Blutgerinnung wichtig ist: Faktor VIII. Die meisten Patienten erhalten daher zur Behandlung alle paar Tage eine intravenöse Injektion des funktionellen Gerinnungsfaktors. Doch häufig und gerade zu Behandlungsbeginn erkennt das Immunsystem den injizierten Wirkstoff als körperfremd und greift ihn an. Dies ist die schwerwiegendste Komplikation der Hämophilie-Behandlung, da der Faktor VIII dann nicht mehr wirken kann.

In diesen Fällen hilft oft die Immuntoleranztherapie, die ebenfalls vor über 40 Jahren am Universitätsklinikum Bonn (UKB) entwickelt wurde. Dabei wird den Blutern über mehrere Monate regelmäßig eine hohe Dosis Faktor VIII gespritzt. Das Immunsystem gewöhnt sich dadurch an das injizierte Protein und verträgt es. Die zugrunde liegenden Immunmechanismen sind unbekannt.

Dies funktioniert jedoch nicht immer. Bei etwa 30 Prozent der Patienten führt die Toleranzinduktion nicht zum Erfolg. Die körpereigenen Abwehrkräfte greifen also weiterhin das Faktor-VIII-Protein an und zerstören es, was bedeutet, dass Faktor VIII nicht zur Behandlung verwendet werden kann. Wir wollten den Grund dafür wissen.“

Prof. Dr. Johannes Oldenburg, Direktor des Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin, UKB

Zu diesem Zweck untersuchte das Team zwei Zelltypen im Immunsystem, B-Zellen und regulatorische T-Zellen. B-Zellen erkennen körperfremde Moleküle und produzieren dagegen Antikörper, die die Funktion des Moleküls ausschalten. Für Faktor VIII bedeutet dies, dass er in der Hämophilie-Behandlung nicht mehr wirksam ist.

Bremse im Immunsystem

Regulatorische T-Zellen verhindern, dass eine Immunantwort zu stark ist oder zu lange anhält. Unter ihnen haben die Forscher nun einen neuen Typ gefunden, der spezifisch gegen bestimmte B-Zellen wirken kann und nicht nur unspezifisch gegen alle Immunantworten. „Wir konnten zeigen, dass eine Immuntoleranztherapie zur Bildung von regulatorischen T-Zellen führt, die ausschließlich B-Zellen gegen den Faktor VIII zum Suizid anregen“, sagt Dr.
Janine Becker-Gotot vom Institut für Molekulare Medizin und Experimentelle Immunologie (IMMEI) des UKB. „Diese T-Zellen haben einen Sensor, der es ihnen ermöglicht, die entsprechenden B-Zellen zu erkennen und sich daran zu binden. Außerdem haben sie die Fähigkeit, den Selbstzerstörungsknopf auf der Oberfläche von B-Zellen zu drücken.“

Dieser Knopf ist ein Molekül namens PD-1. Indem es aktiviert wird, startet es ein Programm in der B-Zelle, das zu ihrem Tod führt. Jede aktive B-Zelle hat diesen Knopf. „Mit unseren Experimenten konnten wir erstmals regulatorische T-Zellen nachweisen, die diesen Selbstzerstörungsknopf nur in ganz bestimmten B-Zellen aktivieren können, um ungewollte Immunantworten gezielt zu unterbinden“, erklärt IMMEI-Direktor Prof. Dr. Christian Kurts.

Je mehr PD-1-Knöpfe die B-Zellen gegen Faktor VIII auf ihrer Oberfläche tragen, desto leichter lassen sie sich durch eine Immuntoleranztherapie in den Selbstmord treiben. „Die Menge an PD-1 variiert von Person zu Person“,
Becker-Gotot erklärt. „Wenn es zu Beginn sehr niedrig ist, besteht eine gute Chance, dass viele Inhibitor-produzierende B-Zellen überleben und den injizierten Faktor VIII weiter neutralisieren.“

Test, um zu zeigen, bei wem eine Immuntoleranztherapie sinnvoll ist

Interessanterweise produzieren B-Zellen auch mehr PD-1, sobald sie mit regulatorischen T-Zellen in Kontakt kommen. „Wir können jetzt testen, wie stark diese Reaktion ist“, sagt der Forscher. „Wenn die PD-1-Werte kurz nach Beginn der Immuntoleranztherapie ansteigen und dann bleiben, ist das ein klares Zeichen dafür, dass die Behandlung erfolgreich sein wird.“ Das Team entwickelt derzeit einen Bluttest, mit dem festgestellt werden kann, ob die Immuntoleranztherapie bei Patienten während der Langzeitbehandlung wirkt oder nicht.

„Unsere Erkenntnisse haben einen hohen grundlagenwissenschaftlichen Wert“, erklärt Prof. Kurts, der Mitglied des Transdisziplinären Forschungsbereichs „Life & Health“ an der Universität Bonn ist und wie Dr. Becker-Gotot und Prof. Oldenburg Mitglied des Transdisziplinären Forschungsbereichs „Life & Health“. dem Exzellenzcluster ImmunoSensation. „Und das nicht nur bei Hämophilie, sondern auch bei anderen angeborenen Erkrankungen, bei denen fehlende Proteine ​​therapeutisch ersetzt werden. Langfristig könnten sie auch zur Entwicklung neuer Therapien genutzt werden.“

Beteiligte Institutionen und Finanzierung:

Neben dem IMMEI und dem Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin am Universitätsklinikum Bonn, der IMC Fachhochschule Krems (Österreich) und der University of Melbourne

(Australien) waren an der Studie beteiligt. Die Arbeiten wurden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), dem Universitätsklinikum Bonn (Bonfor), einem gemeinsamen Graduiertenkolleg der Universitäten Bonn und Melbourne, der Studienstiftung des Deutschen Volkes und der Europäischen „Innovative Medicines“ gefördert Initiative“ (IMI).

Quelle:

Universität Bonn

Referenz:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) Immuntoleranz gegen infundierten FVIII bei Hämophilie A wird durch PD-L1+ regulatorische T-Zellen vermittelt. Das Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI159925.

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