Forscher untersuchen ein Medikament, das bei neuromuskulärer Schwäche eingesetzt wird, als mögliche Behandlung von Botulismus
Forscher des Wake Forest Institute for Regenerative Medicine (WFIRM) untersuchen ein Medikament zur Behandlung von neuromuskulärer Schwäche als mögliche Behandlung von Botulismus, einer seltenen, aber schweren Krankheit.
Botulinum-Neurotoxine (BoNTs) sind eine Familie bakterieller Gifte – die giftigsten bekannten Substanzen –, die für die als Botulismus bekannte Krankheit verantwortlich sind. Diese Neurotoxine wirken in den Nervenenden, um Proteine zu zerstören, die für die Muskelkontraktion notwendig sind, was eine Lähmung verursacht, die sich zu einem Atemstillstand entwickelt und zum Tod führen kann. Die Centers for Disease Control (CDC) betrachten Botulinum-Neurotoxine als Mittel der Stufe 1, das nach versehentlichem oder vorsätzlichem Missbrauch das höchste Risiko darstellt.
Der Aspekt des bewussten Missbrauchs des Toxins treibt die WFIRM-Forscher und ihre Arbeit an, um eine Behandlung zu finden. Gegenwärtig ist die einzige spezifische Behandlung für Botulismus die frühzeitige Verabreichung eines Antitoxins. Antitoxin ist jedoch nur wirksam, wenn es verabreicht wird, bevor frühere Botulismus-Symptome offensichtlich sind. Sobald Symptome auftreten, benötigen drei von vier Patienten eine langfristige künstliche Beatmung zum Überleben.
„Trotz jahrzehntelanger Bemühungen gibt es keine Gegenmittel für die lebensbedrohlichen Folgen von Botulismus. Dieses Scheitern ist hauptsächlich darauf zurückzuführen, dass sich das Toxin in der Nervenendigung versteckt, wo es ein herausforderndes Ziel für die Abgabe therapeutischer Moleküle darstellt“, sagte der entsprechende Autor der Paper Patrick McNutt, PhD, der diese Forschungsanstrengungen bei WFIRM leitet.
Die Forscher bauen auf ihrer früheren Arbeit auf, um zu zeigen, dass die Verabreichung des von der FDA zugelassenen Medikaments 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP) Botulismus-Symptome in einem vorklinischen Modell umkehrt. Das Medikament ist eine zugelassene Behandlung für das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom, eine Autoimmunerkrankung, die durch eine verminderte Freisetzung von Acetylcholin und neuromuskuläre Schwäche verursacht wird. Botulismuslähmung wird durch die Verringerung der Acetylcholinfreisetzung aus motorischen Nervenenden auf unterschwellige Werte verursacht, die für die Muskelkontraktion erforderlich sind.
Acetylcholin ist der wichtigste chemische Botenstoff des parasympathischen Nervensystems, des Teils des autonomen Nervensystems, der glatte Muskeln zusammenzieht, Blutgefäße erweitert und die Herzfrequenz verlangsamt.
Für diese Studie, die kürzlich in Molecular Medicine veröffentlicht wurde, entwickelten die Forscher ein kontinuierliches 3,4-DAP-Infusionsmodell und maßen dosisabhängige Wirkungen auf toxische Anzeichen und das Überleben nach einer tödlichen Dosis von Botulinum-Neurotoxin. Sie fanden heraus, dass eine kontinuierliche Infusion mit dem Medikament schnelle und anhaltende therapeutische Vorteile bringt, während das Überleben eine kontinuierliche Infusion von mehr als vier Tagen erfordert.
Dies ist die erste niedermolekulare Therapie, die toxische Anzeichen direkt umkehrt und das Überleben fördert, wenn sie postsymptomatisch nach einer tödlichen Dosis Botulismus verabreicht wird. Unsere Daten unterstützen den sofortigen klinischen Einsatz von DAP bei Botulismuspatienten.“
Patrick McNutt, PhD, korrespondierender Autor des Artikels
Quelle:
Atrium Health Wake Forest Baptist
Referenz:
Machamer, JB, et al. (2022) Antidotbehandlung von Botulismus bei Ratten durch kontinuierliche Infusion mit 3,4-Diaminopyridin. Molekulare Medizin. doi.org/10.1186/s10020-022-00487-4.
