Mausmodell zeigt, wie RNA-Spleißdefekte zur Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit beitragen

Forscher haben jahrzehntelang über die neurodegenerative Erkrankung Alzheimer nachgedacht, aber Behandlungen, um die Auswirkungen der Krankheit auf das Gehirn zu stoppen oder umzukehren, blieben schwer fassbar. Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital fügten dem Puzzle kürzlich ein wichtiges Stück hinzu, indem sie ein Mausmodell erstellten, das der Krankheit beim Menschen ähnlicher ist als frühere Modelle. Die Ergebnisse erschienen heute in Nature Aging.

Die Forscher nutzten ihr neues Modell, um herauszufinden, wie Defekte beim RNA-Spleißen zur Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit beitragen. RNA-Spleißen ist ein Prozess, der nicht kodierende genetische Sequenzen entfernt und proteinkodierende Sequenzen miteinander verbindet.

„RNA-Spleißen ist ein wesentlicher Schritt bei der Transkription und Translation“, sagte der korrespondierende Autor Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Departments of Structural Biology and Developmental Neurobiology und das Center for Proteomics and Metabolomics, der die Forschung leitete. „Es ist besonders wichtig im Gehirn, weil wir wissen, dass das Gehirn eine größere Zellvielfalt hat als jedes andere Organ im Körper, und man glaubt, dass Spleißen ein wichtiger Prozess zur Erzeugung von Proteinvielfalt ist.“

Frühere Arbeiten von Peng zeigten, dass eine spezifische Komponente der RNA-Spleißmaschinerie, das U1-kleine Nuklear-Ribonukleoprotein (snRNP), Aggregate im Gehirn von Personen mit Alzheimer bildet. Der U1-snRNP-Komplex ist beim RNA-Spleißen essentiell.

Jetzt haben Peng und sein Team gezeigt, dass die Dysfunktion des U1-snRNP zur Neurodegeneration beiträgt, und damit neue Forschungswege für die Alzheimer-Behandlung eröffnet. Die Studie ergab, dass die RNA-Splicing-Dysfunktion aufgrund der U1-snRNP-Pathologie zur Neurodegeneration beiträgt.

Unsere frühere Arbeit zeigte, dass das U1-snRNP eine Art Aggregat im Gehirn ist, das verwicklungsartige Strukturen bildet – aber das ist nur beschreibend, wir haben die Mechanismen, die diese Pathologie mit dem Krankheitsphänotyp verbinden, bis jetzt nicht verstanden.“

Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Abteilungen für Strukturbiologie und Entwicklungsneurobiologie

Einzigartiges Modell verbindet RNA-Spleißdefekte mit neuronaler Übererregbarkeit

Die Forscher erstellten ein neuartiges Mausmodell für RNA-Spleißdefekte namens N40K-Tg. Die Wissenschaftler beobachteten eine grundlegende Neurodegeneration, als sie die Spleißmaschinerie deregulierten, aber sie wollten verstehen, warum das so war.

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„Spleißmaschinen sind so wichtig, und die Erstellung eines Modells, um es im Labor zu untersuchen, war eine echte Herausforderung“, sagte Peng. „Wir konnten ein Modell der Spleißstörung erstellen, die nur in Neuronen auftritt. Dieses Modell demonstriert eine Spleißstörung, die sowohl neuronale Toxizität als auch kognitive Beeinträchtigung verursacht.“

Hemmende Neuronenaktivität verhindert, dass das Gehirn übererregt wird. Wenn ein Wissenschaftler die hemmende Neuronenaktivität unterdrückt, werden die Neuronen aktiver, aber es kann Toxizität verursachen. Die Forscher fanden einen signifikanten Einfluss auf synaptische Proteine, insbesondere die Proteine, die an der hemmenden Neuronenaktivität beteiligt sind.

„Exzitatorische Toxizität ist sehr wichtig, weil sie auf dem Gebiet der Alzheimer-Krankheit bereits bekannt ist“, sagte Peng. „Schon vor 20 bis 30 Jahren erkannten die Menschen, dass Neuronen supererregt werden, und jetzt stellen wir fest, dass die Spleißmaschinerie möglicherweise zu der bei Alzheimer-Patienten beobachteten exzitatorischen Toxizität beiträgt.“

RNA-Splicing-Defekte und β-Amyloid-Aggregation kombiniert

Ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit ist das Vorhandensein von Aggregaten aus β-Amyloid und Tau im Gehirn. Pengs frühere Arbeit zeigte, dass U1-snRNP auch Aggregate im Gehirn bildet, aber die Wissenschaftler konnten die Rolle der U1-snRNP-Funktion bei Krankheiten nicht untersuchen, bis sie ein Modell entwickelten, das die U1-snRNP-Funktion störte und RNA-Splicing-Defekte verursachte.

Um zu verstehen, wie sich die RNA-Splicing-Defekte im Zusammenhang mit der Aggregation von β-Amyloid verhalten, kreuzten die Forscher ihr Mausmodell mit einem für β-Amyloid. Zusammen verändern die beiden Arten von toxischen Beleidigungen das Transkriptom und Proteom des Gehirns, deregulieren synaptische Proteine ​​und beschleunigen den kognitiven Verfall.

„Vom anfänglichen Verhalten über die Zellbiologie bis hin zum molekularen Mechanismus haben wir den potenziellen Beitrag der RNA-Spleißmaschinerie zur neuronalen Exzitationstoxizität bei der Alzheimer-Krankheit charakterisiert“, sagte Peng.

Dieses gekreuzte Mausmodell ähnelt der Alzheimer-Krankheit beim Menschen mehr als frühere Modelle und könnte für die zukünftige Erforschung der Krankheit nützlich sein.

Quelle:

St. Jude Children’s Research Hospital

Referenz:

Chen, PC.et al. (2022)Die Alzheimer-Krankheit-assoziierte U1-snRNP-Splicing-Dysfunktion verursacht neuronale Übererregbarkeit und kognitive Beeinträchtigung. Altern in der Natur. doi.org/10.1038/s43587-022-00290-0.

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