Neuartiges Oxytocin-Derivat kann Aβ25-35-induzierte kognitive Beeinträchtigung bei Mäusen rückgängig machen
Die Alzheimer-Krankheit (AD), die durch eine Anhäufung von β-Amyloid-Protein (Aβ) im Gehirngewebe gekennzeichnet ist, ist eine der Hauptursachen für Demenz. Forscher der Tokyo University of Science haben zuvor über die Oxytocin-induzierte Umkehrung der beeinträchtigten synaptischen Plastizität berichtet, die durch das Amyloid-β-Peptid (25-35) (Aβ25-35) ausgelöst wird. Sie zeigen nun, dass ein Oxytocin-Derivat mit Modifikationen zur Verbesserung der Hirndurchblutung die Aβ25-35-induzierte kognitive Beeinträchtigung bei Mäusen rückgängig machen kann.
Der bei der Alzheimer-Krankheit (AD) beobachtete kognitive Rückgang und Gedächtnisverlust wird der Akkumulation von β-Amyloid-Protein (Aβ) zugeschrieben, das die neurale Funktion im Gehirn beeinträchtigt. Experimente haben gezeigt, dass Oxytocin, ein Peptidhormon, das hauptsächlich für Geburt, Bindung und Laktation verantwortlich ist, auch das kognitive Verhalten im zentralen Nervensystem (ZNS) von Nagetieren reguliert. Dieser Befund, zusammen mit der Identifizierung von Oxytocin-Rezeptoren in ZNS-Neuronen, hat das Interesse an der potenziellen Rolle von Oxytocin bei der Umkehrung von Gedächtnisverlust, der mit kognitiven Störungen wie AD verbunden ist, geweckt.
Peptide wie Oxytocin sind jedoch durch eine schwache Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke gekennzeichnet und können daher nur über eine intrazerebroventrikuläre (ICV) Verabreichung effizient an das Gehirn abgegeben werden. ICV ist jedoch eine invasive Technik, die klinisch unpraktisch zu implementieren ist.
Die Abgabe von Peptiden an das ZNS über intranasale (IN) Verabreichung ist eine praktikable klinische Option. Prof. Chikamasa Yamashita von der Tokyo University of Science patentierte kürzlich eine Methode zur Steigerung der Effizienz der Peptidabgabe an das Gehirn, indem zellpenetrierende Peptide (CPPs) und eine durchdringungsbeschleunigende Sequenz (PAS) durch strukturelle Modifikationen eingeführt wurden. Frühere Arbeiten hatten bestätigt, dass sowohl CPPs als auch PAS den Transportweg von der Nase zum Gehirn fördern. Jetzt nutzte eine Gruppe von Forschern unter der Leitung von Prof. Akiyoshi Saitoh und Prof. Jun-Ichiro Oka diesen Ansatz, um ein Oxytocin-Derivat herzustellen: PAS-CPPs-Oxytocin. Ihre Ergebnisse wurden am 19. September 2022 online in Neuropsychopharmacology Reports veröffentlicht.
Wir haben zuvor gezeigt, dass Oxytocin die durch das Amyloid-β-Peptid (25-35) (Aβ25-35) induzierte Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität bei Nagetieren umkehrt. Wir wollten sehen, ob PAS-CPPs-Oxytocin für die klinische Anwendung effizienter an das Mausgehirn abgegeben werden kann und ob es das kognitive Funktionsverhalten bei Mäusen verbessert.“
Prof. Jun-Ichiro Oka
Die Gruppe entwickelte zunächst ein A&β25-35-Peptid-induziertes Amnesiemodell, indem Aβ25-35 mittels ICV-Verabreichung an das Mausgehirn geliefert wurde. Im Verlauf der Studie wurden das räumliche Arbeits- und räumliche Referenzgedächtnis dieser Mäuse mit den Tests Y-Labyrinth und Morris Water Maze (MWM) bewertet. Nachdem bestätigt wurde, dass das Gedächtnis bei Aβ25-35-beeinträchtigten Mäusen beeinträchtigt war, wurden PAS-CPPs-Oxytocin und natives Oxytocin unter Verwendung der IN- bzw. ICV-Route verabreicht, um zu sehen, ob sich Lernen und Gedächtnis bei den behandelten Mäusen verbesserten. Schließlich wurde die Verteilung des IN-verabreichten Oxytocin-Derivats im Gehirngewebe durch Bildgebung eines fluoreszenzmarkierten Oxytocin-Derivats profiliert.
Die Ergebnisse dieser Studie waren sehr vielversprechend! Das markierte PAS-CPPs-Oxytocin zeigte nach seiner IN-Verabreichung eine Verteilung im gesamten Mausgehirn. Während die ICV-Verabreichung von nativem Oxytocin die Testergebnisse sowohl im Y-Labyrinth- als auch im MWM-Test verbesserte, führte das IN verabreichte PAS-CPPs-Oxytocin zu gedächtnisverbessernden Wirkungen im Y-Labyrinth-Test. Prof. Oka begrüßt die Entdeckung des Teams und sagt: „Mein Team ist das erste, das zeigt, dass das Oxytocin-Derivat die Aβ25-35-induzierte Gedächtnisstörung bei Mäusen verbessern kann .“
Warum sind diese Ergebnisse klinisch nützlich? Prof. Oka erklärt die umfassenderen Auswirkungen ihrer Arbeit: „Das Oxytocin-Derivat dringt effizienter in das Gehirn ein. Da die IN-Verabreichung ein nicht-invasives Verfahren ist, könnte diese modifizierte Version des Hormons außerdem möglicherweise eine klinisch brauchbare Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein. „
Quelle:
Wissenschaftliche Universität Tokio
Referenz:
Takahashi, J., et al. (2022) Die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von Oxytocin und die intranasale Verabreichung des Oxytocin-Derivats verbessern die durch β-Amyloidpeptid (25-35) induzierte Gedächtnisstörung bei Mäusen. Neuropsychopharmakologische Berichte. doi.org/10.1002/npr2.12292.
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