Studie enthüllt Mechanismus, durch den bösartige Zellen Immunantworten gegen Krebs abschalten
Eine Studie von Ludwig Cancer Research hat ein einzelnes Protein aufgedeckt, das von Krebszellen in einem breiten Spektrum von Malignomen in hohen Konzentrationen exprimiert wird und in Mausmodellen von Krebs eine vielschichtige Barriere gegen krebsbekämpfende Immunantworten errichtet und so Tumore vor Erkennung und Zerstörung durch das Immunsystem schützt.
Unter der Leitung von Douglas Hanahan von Ludwig Lausanne, zwei ehemaligen Wissenschaftlern in seinem Labor, Qiqun Zeng und Sadegh Saghafinia, und der Doktorandin Agnieszka Chryplewicz beschreibt die Studie auch eine Signatur der Genexpression, die durch das Protein namens FMRP induziert wird, das 156 verschiedene Gene umfasst und schlechte Vorhersagen macht Patientenüberleben bei mehreren Krebsarten. Die Ergebnisse, über die in der Zeitschrift Science berichtet wird, könnten bei weiterer Entwicklung die Auswahl von Patienten beeinflussen, die wahrscheinlich von Immuntherapien profitieren, und die Entwicklung neuer Therapien dieser Art für mehrere Krebsarten.
Unsere Studie hat einen bisher unbekannten und offensichtlich verbreiteten Mechanismus detailliert beschrieben, durch den bösartige Zellen die Immunantwort gegen Krebs abschalten. Wir haben gezeigt, dass die Hyperexpression von FMRP, die wir und andere zuvor mit der Tumorprogression in Verbindung gebracht haben, nicht direkt die Proliferation von Krebszellen und das Tumorwachstum antreibt. Vielmehr unterstützt es die Fähigkeit bösartiger Zellen, die Typen und Funktionszustände von Immunzellen um sie herum auf eine Weise zu manipulieren, die einen Immunangriff sehr effektiv untergräbt.
Douglas Hanahan, Distinguished Scholar am Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch
FMRP, ein Protein, das hauptsächlich in Neuronen exprimiert wird, wurde ausgiebig als ein Faktor untersucht, dessen Expressionsverlust während der Embryogenese mit der neurologischen Entwicklungsstörung Fragiles-X-Syndrom assoziiert ist, das schwere geistige Behinderung verursacht. Funktionell ist FMRP dafür bekannt, die Boten-RNA-Anzeigen von Genen in Zellen zu stabilisieren und die Übersetzung dieser Informationen in Proteine zu regulieren. Aber seine Rolle bei der Krebsprogression war weniger klar.
Die Forscher zeigten zunächst, dass die FMRP-Spiegel bei mehreren Tumorarten erhöht sind. Um seine Funktion bei Krebs zu untersuchen, wendeten sie CRISPR-Cas9-Geneditierung an, um FMR1, das FMRP-kodierende Gen, in Krebszelllinien von Mäusen zu löschen. Anschließend verwendeten sie die manipulierten Zelllinien, um Mausmodelle von Bauchspeicheldrüsen-, Dickdarm-, Melanom- und Brusttumoren zu erzeugen, und verglichen sie mit passenden Tumoren, die ihre FMR1-Gene behielten, wobei sie Mäuse verwendeten, die entweder ein intaktes Immunsystem hatten oder nicht.
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Während alle Tumore in Kultur und bei immungeschwächten Mäusen ähnlich wuchsen, waren diejenigen, denen das FMR1-Gen fehlte, bei Mäusen mit kompetentem Immunsystem stark beeinträchtigt. Sie waren auch stark mit Helfer- und zytotoxischen T-Zellen infiltriert, die eine zentrale Rolle bei der Krebsimmunität spielen. Diejenigen mit intakten FMR1-Genen hingegen entwickelten sich aggressiv und waren im Vergleich dazu sogenannte „Immunwüsten“ – ohne Anti-Tumor-T-Zellen. Als T-Zellen aus den FMR1-defizienten Tumoren entfernt wurden, nahmen sie ihr Wachstum wieder auf, was darauf hindeutet, dass FMRP die Tumorprogression durch seine Auswirkungen auf die Immunantwort unterstützt.
Die Forscher entdeckten, dass das von FMRP regulierte Gen-Expressionsprogramm in Krebszellen mehrere Abwehrmechanismen aktiviert, die die Immunumgehung unterstützen.
Dazu gehört die Freisetzung von Faktoren, die auf verschiedene Weise die Induktion regulatorischer T-Zellen fördern – die die Aktivität zytotoxischer T-Zellen unterdrücken – oder Immunzellen, die als Makrophagen bekannt sind, in einen funktionellen Zustand umprogrammieren, in dem sie das Wachstum und Überleben von Krebs unterstützen Zellen statt ihrer Zerstörung, hauptsächlich durch Befriedung von T-Zellen.
Der Verlust von FMRP in Krebszellen hingegen kehrte nicht nur ihre immunsuppressive Wirkung um, sondern induzierte auch die Sekretion eines Faktors, der T-Zellen anzieht. Darüber hinaus setzten die FMRP-defizienten Krebszellen Signale frei, die tumorinfiltrierende Makrophagen anwiesen, ein stimulierendes Programm zu übernehmen, das dazu beitrug, tumortötende T-Zellen zu rekrutieren und zu aktivieren.
Während die FMRP-Expression selbst kein zuverlässiger prognostischer Biomarker für Krebsfolgen ist, berichten die Forscher, dass eine Signatur der Genexpression, die das regulatorische Netzwerk widerspiegelt, das sie induziert, konsistent relativ schlechte Überlebenschancen bei mehreren Krebsarten vorhersagt.
„Wir hoffen, dass diese Entdeckungen in Diagnosen und Therapien zum Nutzen von Krebspatienten umgesetzt werden können, da die charakteristische Fähigkeit von Krebserkrankungen, Immunantworten zu umgehen, der Resistenz vieler Tumorarten gegenüber einer Immuntherapie zugrunde liegt“, sagte Hanahan. Bis zu diesem Punkt haben die Forscher ein Unternehmen namens Opna Bio ausgegliedert, das Krebsmedikamente entwickelt, die auf FMRP und die Wege, über die es seine Wirkung ausübt, abzielen.
Quelle:
Referenz:
Saghafinia, S., et al. (2022) Aberrante Hyperexpression des RNA-bindenden Proteins FMRP in Tumoren vermittelt Immunevasion. Wissenschaft. doi.org/10.1126/science.abl7207.
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