Studie zeigt vielversprechendes therapeutisches Ziel für spinozerebelläre Ataxie Typ 14
Spinozerebelläre Ataxien sind eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch die Degeneration von Purkinje-Zellen, einer Hauptklasse von Neuronen im Kleinhirn, gekennzeichnet sind. Die daraus resultierende zerebelläre Dysfunktion führt bei Patienten zu einem Verlust der motorischen Koordination und Kontrolle.
Es wurde festgestellt, dass ein Subtyp der Krankheit, die spinozerebelläre Ataxie Typ 14 (SCA14), durch Mutationen in der Proteinkinase C-gamma (PKCγ) verursacht wird, einem Enzym, das andere Proteine in Purkinje-Zellen reguliert. Aber wie genau diese Mutationen die Funktion des Enzyms verändern, um letztendlich die Neurodegeneration voranzutreiben, blieb unbekannt.
In einer neuen Studie, die am 27. September 2022 in Science Signaling veröffentlicht wurde, fanden Forscher der University of California San Diego School of Medicine heraus, dass SCA14-assoziierte Mutationen die Autoinhibition und den Abbau von PKCγ stören, was zu einer erhöhten Enzymaktivität führt. Diese anhaltende „undichte“ Aktivität verändert das Purkinje-Zell-Phosphoproteom, um die zerebelläre Pathologie voranzutreiben.
Unsere Ergebnisse zeigen wichtige Mechanismen auf, die der spinozerebellären Ataxie zugrunde liegen, und positionieren PKCγ als vielversprechendes therapeutisches Ziel für diese neurodegenerative Erkrankung.“
Alexandra C. Newton, PhD, leitende Autorin, angesehene Professorin für Pharmakologie, UC San Diego School of Medicine
Um zu verstehen, wie die SCA14-assoziierten Mutationen die Funktion des Enzyms beeinflussen, maßen die Forscher zunächst die Aktivitätsniveaus verschiedener PKCγ-Varianten in kultivierten Zellen. Im Vergleich zu häufigeren PKCγ-Varianten zeigten diejenigen mit SCA14-Mutationen in den C1A- und C1B-Domänen des Proteins eine signifikant erhöhte enzymatische Aktivität, was weitere Experimente bestätigten, die auf Konformationsänderungen zurückzuführen waren, die die Autoinhibition und den Abbau des Enzyms beeinträchtigen.
Autoinhibition ist ein regulatorischer Mechanismus vor Ort, bei dem bestimmte Domänen innerhalb der Struktur eines Moleküls seine eigene Funktion unterdrücken.
Die Forscher stellten dann fest, dass die erhöhte PKCγ-Aktivität zu einer Kaskade von nachgeschalteten Änderungen des Phosphorylierungszustands der zellulären Umgebung führte, insbesondere zu einer Dysregulierung von Signalwegen, die an der Axonentwicklung und der Zytoskelettstruktur beteiligt sind.
Das Ausmaß der gestörten PKCγ-Autoinhibition korrelierte mit der Schwere der Erkrankung, und Mutationen, die eine besonders hohe PKCγ-Aktivität induzierten, waren auch mit einem früheren Erkrankungsalter assoziiert.
PKCγ wird selbst durch intrazelluläres Calcium reguliert, und viele andere Arten der spinozerebellären Ataxie werden durch Mutationen angetrieben, die die Calciumhomöostase beeinflussen. Daher schlagen die Autoren vor, dass das Targeting von PKCγ diesen breiteren Signalweg korrigieren und sich bei der Behandlung mehrerer Formen der Krankheit als wirksam erweisen könnte.
„Dies eröffnet aufregende Möglichkeiten, PKCγ nicht nur bei SCA14, sondern auch bei vielen anderen Subtypen der spinozerebellären Ataxie therapeutisch anzugreifen“, sagte Newton.
Quelle:
Universität von Kalifornien – San Diego
Referenz:
Pilo, CA, et al. (2022) Mutationen in der Proteinkinase Cγ fördern die spinozerebelläre Ataxie Typ 14, indem sie die Kinase-Autoinhibition beeinträchtigen. Wissenschaftliche Signalisierung. doi.org/10.1126/scisignal.abk1147.
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