Wissenschaftler verwenden einen systembiologischen Ansatz, um molekulare Akteure bei rheumatoider Arthritis zu identifizieren

Unter Verwendung eines neuartigen systembiologischen Ansatzes haben Wissenschaftler der University of California San Diego School of Medicine die zellulären Akteure und Rollen, die an der rheumatoiden Arthritis (RA) beteiligt sind, weiter analysiert, einer komplexen Krankheit, die mehr als eine Million Amerikaner auf eine Weise betrifft, die sich ihrer Entwicklung widersetzt hat einheitliche Behandlungen.

Die in der Ausgabe von Nature Communications vom 20. Oktober 2022 veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass dieselben Moleküle, die an RA beteiligt sind, in Zellen, die von verschiedenen Patienten stammen, entgegengesetzte Funktionen haben können -; und helfen zu erklären, warum aktuelle zielgerichtete Therapien bei Patienten mit derselben Diagnose und ähnlichen Symptomen unterschiedliche Reaktionen hervorrufen.

Arthritis umfasst mehr als 100 Erkrankungen, die die Gelenke, Gewebe um das Gelenk herum und anderes Bindegewebe betreffen. Es wird geschätzt, dass mehr als 58 Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten (einer von fünf) mit dieser Krankheit diagnostiziert wurden.

Osteoarthritis ist die häufigste Form, die eine Degeneration der Gelenke beinhaltet, oft in den Händen, Hüften und Knien. RA ist weniger verbreitet, betrifft aber immer noch mehr als zwei Millionen Amerikaner, hauptsächlich Frauen. Es ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch lang anhaltende oder chronische, schmerzhafte Gewebeentzündungen in betroffenen Gelenken gekennzeichnet ist. Es kann auch Probleme in anderen Organen wie Lunge, Herz und Augen verursachen.

Die Ursachen und Risikofaktoren für RA sind vielfältig und nicht gut verstanden. Sie reichen von Alter, Geschlecht und Lebensstil (z. B. Rauchen) bis hin zu Fettleibigkeit und erblichen Merkmalen. Es gibt keine Heilung für RA, aber es gibt eine breite Palette gezielter Behandlungen, die helfen können, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, Gelenkdeformitäten zu verhindern und Schmerzen und Behinderungen zu reduzieren.

Obwohl diese RA bei Patienten mit ähnlichen klinischen Erscheinungen auftritt, ist das Ansprechen auf eine individuelle Behandlung unvorhersehbar und erfordert eine Trial-and-Error-Methode. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis ein Medikament identifiziert ist, das die Krankheitsaktivität für diesen bestimmten Patienten verringert.“

Gary Firestein, MD, Co-korrespondierender Autor, Distinguished Professor of Medicine und Direktor des Altman Clinical and Translational Research Institute, UC San Diego School of Medicine

„Viele Patienten haben verbesserte Ergebnisse, aber ein erheblicher Prozentsatz nicht. Sie haben eine anhaltende Entzündung. Diese unterschiedlichen Reaktionen auf die Therapie deuten darauf hin, dass dieselbe Krankheit unterschiedliche Mechanismen haben kann.“

Diese Vielfalt oder Heterogenität der Krankheit mit unterschiedlichen Zelltypen bei einzelnen RA-Patienten hat die Bemühungen vorangetrieben, personalisierte Mechanismen zu finden, die helfen würden, die Natur der RA besser zu verstehen und eine zuverlässige, frühzeitige Behandlung zu verschreiben. In der neuen Studie konzentrierte sich das Team der UC San Diego auf Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten (FLS), einen spezialisierten Zelltyp, der im Inneren des Gelenksynoviums gefunden wird -; ein weiches Bindegewebe, das Gelenke schmiert und Verschleiß minimiert. FLS spielen eine wichtige Rolle bei der Zerstörung des RA-Gelenks.

Die Forscher untersuchten kultivierte primäre FLS und identifizierten spezifische Transkriptionsfaktoren (Proteine, die die Transkription oder das Kopieren von Genen regulieren), die an den Zelllinien einzelner RA-Patienten beteiligt sind. Die Analyse ermöglichte es den Wissenschaftlern, diese Zelllinien in mindestens zwei Subtypen mit unterschiedlichen vorhergesagten aktivierten Signalwegen zu stratifizieren, die zu Entzündungen beitragen könnten.

„Im Wesentlichen haben wir diese Vorhersagen für die wichtigsten subtypspezifischen Transkriptionsfaktoren biologisch validiert“, sagte der Co-Korrespondenzautor Wei Wang, PhD, Professor an den Abteilungen für Chemie, Biochemie und Zelluläre und Molekulare Medizin an der UC San Diego School of Medicine. „Diese Studie ist die erste, die Gruppen von Zelllinien von RA-Patienten mit ausgeprägter Transkriptionsfaktor-Biologie charakterisiert, indem Transkriptom- und Epigenomdaten integriert wurden.“

Systembiologie ist ein computergestützter Ansatz, der die Wechselwirkungen und das Verhalten aller Komponenten einer biologischen Einheit untersucht, basierend auf dem Verständnis, dass das Ganze mehr ist als die Summe seiner Teile. Mit diesem Ansatz, so die Autoren, könnten die Ergebnisse dazu beitragen, den Weg zu einem besseren Verständnis der Heterogenität von RA zu ebnen und gleichzeitig einen besseren Fokus auf bestehende und zukünftige Therapien zu legen, die auf einzelne Patienten zugeschnitten sind.

Quelle:

Universität von Kalifornien, San Diego

Referenz:

Ainsworth, RI, et al. (2022) Systembiologische Analyse von rheumatoider Arthritis-Fibroblasten-ähnlichen Synoviozyten impliziert zelllinienspezifische Transkriptionsfaktorfunktion. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-33785-w.

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