يُظهر ADC189 نتائج واعدة كعلاج بجرعة واحدة للأنفلونزا

يُظهر ADC189 نتائج واعدة كعلاج بجرعة واحدة للأنفلونزا

لا تزال الأنفلونزا تفرض عبئاً صحياً عالمياً كبيراً، حيث تتسبب حالات تفشيها الموسمية في حدوث معدلات مراضة ووفيات كبيرة. تواجه العلاجات المضادة للفيروسات الحالية مثل مثبطات النيورامينيداز ومثبطات M2 تحديات مثل مقاومة الأدوية والفعالية المتغيرة. يظهر ADC189، وهو مثبط جديد للنوكلياز الداخلي (CEN) المعتمد على CAP والمرتبط هيكليًا باللوكسافير ماربوكسيل، كمرشح علاجي محتمل. تقوم هذه الدراسة بتقييم النشاط المضاد للفيروسات قبل السريرية والحركية الدوائية وسلامة ADC189 في دراسة المرحلة الأولى الأولى على الإنسان. تظهر النتائج قبل السريرية تثبيطًا قويًا لنشاط بوليميراز الأنفلونزا عبر سلالات متعددة، بما في ذلك المتغيرات المقاومة للأوسيلتاميفير، وفعالية قوية في نماذج الفئران. تُظهر بيانات المرحلة الأولى خصائص حركية دوائية مواتية، ونصف عمر أطول، وعدم وجود أي تداخل في امتصاص الغذاء، مما يدعم تطويره كعلاج فموي للأنفلونزا.

يُظهر المستقلب النشط لـ ADC189، ADC189-107، نشاطًا مثبطًا مشابهًا للبلوكسافير ضد كل من بوليمرات الأنفلونزا المتحولة من النوع البري وPA i38T. تؤكد الاختبارات المختبرية باستخدام مراسلات لوسيفيراز وتثبيط التأثير المثبط فعالية مضادة للفيروسات واسعة النطاق ضد سلالات الأنفلونزا المختبرية والحيوانية والسريرية، حيث تتراوح قيم EC50 من 0.24 إلى 15.64 نانومول / لتر. في الفئران المصابة بفيروس H1N1، منع إعطاء ADC189 الوقائي فقدان الوزن، وخفض عيار فيروس الرئة إلى مستويات غير قابلة للاكتشاف، وحقق البقاء على قيد الحياة بنسبة 100٪، متفوقًا على الأوسيلتاميفير. الجرعة العلاجية عند 1-10 MPK تطيل فترة البقاء بشكل ملحوظ وتقلل الحمل الفيروسي بطريقة تعتمد على الجرعة. توضح هذه النتائج إمكانات ADC189 كعامل وقائي وعلاجي، خاصة ضد عدوى الأنفلونزا الشديدة.

شملت دراسة المرحلة الأولى 47 متطوعًا أصحاء في جرعة واحدة (SAD) ومجموعة تأثير الغذاء (FE). أظهر تحليل الحرائك الدوائية زيادات متناسبة مع الجرعة في التعرض مع متوسط ​​التركيزات القصوى في البلازما (جالحد الأقصى) من 18.09 نانوغرام/مل (15 ملغ) إلى 181.90 نانوغرام/مل (90 ملغ). نصف عمر الإزالة النهائية (ت1/2) تراوحت من 76.69 إلى 98.28 ساعة ودعمت بجرعة واحدة يومياً. لم يتغير تناول الطعام بشكل ملحوظجماكس، الجامعة الأمريكية، أوت1/2 يدل على المرونة في الإدارة. كشفت تقييمات السلامة عن أحداث سلبية خفيفة، بشكل رئيسي انخفاض ضغط الدم وتشوهات مختبرية عابرة، مع عدم وجود أحداث سلبية خطيرة أو سمية مرتبطة بالجرعة.

تتوافق الملامح قبل السريرية والسريرية لـ ADC189 مع عقار بالوكسافير ماربوكسيل ولكنها تشير إلى فوائد محتملة. قد يؤدي تركيبه المخفف إلى تحسين الاستقرار الأيضي، مثل تركيزات البلازما المستمرة التي تتجاوز عتبات تثبيط تكاثر الفيروس. تدعم التأثيرات التآزرية مع الأوسيلتاميفير في المختبر استراتيجيات الجمع بين السلالات المقاومة. الطويلت1/2 والتعرض المستمر عبر مجموعات الوزن يشير إلى فعالية موثوقة دون تعديل الجرعة. تضع هذه الخصائص ADC189 كمرشح واعد لإدارة الأنفلونزا الموسمية والوبائية، خاصة في المناطق التي يكون فيها الوصول إلى البالوكسافير محدودًا.

تشمل القيود تركيز الدراسة على المتطوعين الأصحاء، مما يتطلب المزيد من الدراسات على السكان المصابين لتأكيد الفعالية العلاجية. ومع ذلك، في حين أظهر ADC189-107 نشاطًا منخفضًا ضد طفرات PA i38T، فإن الأهمية السريرية لهذه المقاومة تتطلب المراقبة في إعدادات العالم الحقيقي. يجب أن تدرس الأبحاث المستقبلية تأثيرات ADC189 على انتقال الفيروس وفعاليته في المجموعات السكانية المعرضة للخطر مثل الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة.

باختصار، يُظهر ADC189 نشاطًا قويًا مضادًا للفيروسات، وحركية دوائية مواتية، وملف تعريف أمان قوي. إن قدرته على تثبيط سلالات الأنفلونزا المختلفة، إلى جانب نصف العمر الطويل والاستقلال الغذائي، تسلط الضوء على إمكاناته كعلاج مناسب بجرعة واحدة. تضمن هذه النتائج التقدم في تجارب ADC189 في تجارب المرحلة الثانية لتقييم الفعالية السريرية ومواصلة تقييم دورها في تخفيف معدلات المراضة والوفيات المرتبطة بالأنفلونزا.

مصادر: