Universal Car T Cell Therapy zeigt vielversprechend für aggressive T -Zell -Krebserkrankungen

Eine neue Art von Immuntherapie, die aggressive Blutkrebs abzielt, zeigt, dass nach den Ergebnissen einer internationalen klinischen Phase 1/2 -Studie unter der Leitung von Forschern der Washington University School of Medicine in St. Louis vielversprechende Ergebnisse erzielt werden.

In der klinischen Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer innovativen CAR-T-Zell-Immuntherapie bewertet, die speziell für den Angriff krebsartiger T-Zellen entwickelt wurde. Bei den Teilnehmern an der Studie wurde seltene Krebsarten diagnostiziert – T -Zell -akute lymphoblastische Leukämie oder T -Zell -lymphoblastische Lymphom – und hatten die Behandlungsoptionen mehr, nachdem eine Standardtherapie für sie als unwirksam erwies. Mit der neuen Immuntherapie erreichten die meisten Patienten in der Studie, die die volle Dosis von Zellen erhielten, eine vollständige Remission ihres Krebses.

Die Ergebnisse des Versuchs wurden am 30. Mai in der Zeitschrift veröffentlicht Blut.

„Für Patienten mit diesen seltenen und aggressiven Krebsarten, die keine anderen Optionen haben, kann dies ein transformativer Fortschritt auf diesem Gebiet werden“, sagte der hochrangige Autor John F. Dipersio, MD, PhD, Virginia E. & Sam J. Golman Professor für Medizin in der Washu Medicine, der die Therapie in seinem Labor in der Washu Medicine zuerst entwickelte. „Die Studie zeigte eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Reaktion auf die Therapie und sogar eine Remission. Diese CAR-T-Zellbehandlung ist vielversprechend, um eine Therapie von Bridge-to-Transplantation für Patienten zu werden, die sonst nicht für Stammzelltransplantationen berechtigt wären, was die einzige potenziell ermächtigte Behandlung für diese Blutkrebs ist.“

Größere Studien mit mehr Patienten und längerer Follow-up sind erforderlich, bevor die Forscher feststellen können, ob diese neue Therapie für sich genommen kurativ sein könnte.

Die aktuelle Studie umfasste 28 erwachsene und jugendliche Patienten mit T -Zell -akuter lymphoblastischer Leukämie und T -Zell -lymphoblastischer Lymphom, die entweder nach mehreren Therapielinien zurückkehrten oder die nie auf die Behandlung reagierten. In den USA wird jährlich jährlich bei etwa 1.000 Menschen diagnostiziert, wenn der Krebs nach der ersten Behandlung nicht auf die Behandlung oder Rückkehr reagiert, die Patienten im Durchschnitt nur sechs Monate überleben und weniger als 7% immer noch in der Fünfjahresmarke leben.

Die Therapie namens Wu-Cart-007 wurde von Wugen, einer von Dipersio und anderen Forschern der Washu Medicine gegründeten Startup-Firma in Washu Biotech, darunter Matthew Cooper, PhD, entwickelt, die die Firma mit der Fakultät der Washu-Medizin mitbegründet hat. Die klinische Studie wurde in Australien, Europa und mehreren Standorten in den USA für das Gelände von St. Louis durchgeführt. Die Studie wurde im Siteman Cancer Center im Barnes-Jüdischen Krankenhaus und im Washu Medicine durchgeführt.

Das Studienkonstruktion umfasste eine Dosis-Eskalationsphase, in der die empfohlene Dosis von therapeutischen Zellen bestimmt wurde, die die Patienten für die zweite Phase der Studie erhalten würden. Die Dosis-Eskalation ermittelt die größte Dosis von CAR-T-Zellen, die Patienten erhalten können, und haben immer noch überschaubare Nebenwirkungen. Dreizehn Patienten erhielten die volle Dosis von 900 Millionen CAR-T-Zellen, nachdem sie ein Verfahren zur Löschung der eigenen Immunzellen der Patienten durchgeführt hatten. Dieses Verfahren, das als Lymphodepletion bezeichnet wird, reduziert die Immunzellen und schaffen Platz für die neuen therapeutischen T -Zellen, um sich zu etablieren und sich in der Anzahl zu erweitern. Zwei dieser Patienten starben während des Untersuchungszeitraums an Krebs- oder Behandlung Komplikationen wie Infektionen.

Von 11 Patienten, die nach der Behandlung bewertet werden konnten, betrug die Gesamtansprechrate 91%, was bedeutet, dass 10 Patienten entweder keine Anzeichen von Krebs nach der Behandlung zeigten oder ihre Krebszellbelastung signifikant reduziert wurde. Acht von 11 Patienten (72,7%) erreichten eine vollständige Remission. Bei der Datenabteilung der Studie, die sechs bis 12 Monate später ohne Anzeichen einer Krankheit unterzogen wurden, verbleiben sie eine Transplantation.

Diese Reaktions- und Remissionsraten-zwischen 70% und 90% der Patienten-sind viel höher als wir von der Standardpflege für diesen Krebstyp erwarten würden, was typischerweise zu einer Remission bei nur 20% -40% der Patienten führt. Diese Antworten sind bemerkenswert, da den Patienten in dieser Studie keine Optionen mehr haben. Nach mehreren Therapielinien kehrten sehr aggressive Krebsarten zurück, darunter mehrere, die nach einer früheren Stammzelltransplantation zurücktraten. „

Armin Ghobadi, MD, zuerst und entsprechender Autor, Professor für Medizin und klinischer Direktor des Zentrums für Gen- und zelluläre Immuntherapie bei Washu Medicine

Die meisten Patienten (88,5%) hatten als Nebeneffekt der Immuntherapie ein Cytokinfreisetzungssyndrom, und diese Fälle waren überwiegend leicht oder mittelschwer. Das Cytokin-Freisetzungssyndrom ist eine häufige Nebenwirkung der CAR-T-Zelltherapie, die auftritt, wenn eine große Anzahl von Immunzellen Chemikalien freisetzen, die eine Entzündungsreaktion von Ganzkörper verursachen. Etwa 19% der Patienten verzeichneten ein höheres Zytokin-Freisetzungssyndrom. Eine kleine Anzahl von Patienten hatte seltenere Nebenwirkungen wie das Neurotoxizitätssyndrom und eine minderwertige Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit. Unerwünschte Ereignisse wurden mit zusätzlichen Therapien verwaltet.

Off-the-Shelf-Zelltherapie

Die in der Studie bewertete Immuntherapie wird als „universelle“ CAR -T -Zelltherapie angesehen, da sie – die CRISPR -Gen -Bearbeitungstechnologie – aus Zellen hergestellt werden kann, die von einer gesunden Person gespendet und zur Behandlung von Patienten mit einem T -Zellkrebs verwendet werden. Im Gegensatz dazu werden zugelassene CAR-T-Zelltherapien aus den Immunzellen des Patienten angepasst. Die Zellen müssen vom Patienten gesammelt und in eine Produktionsstätte versandt werden, um sie herzustellen, und dann zurückschifft, ein Prozess, der normalerweise drei bis sechs Wochen dauert. Im Gegensatz dazu können universelle CAR-T-Zelltherapien im Voraus durchgeführt werden, gefroren gespeichert und „off-the-the-Shelf“ verfügbar sein, wodurch die Wartezeit vor Beginn der Therapie erheblich verkürzt werden kann.

Unter Verwendung von CRISPR-Gen-Bearbeitungswerkzeugen löscht der Produktionsprozess den T-Zell-Rezeptor aus den Donorzellen und verringert das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit erheblich, bei der Spender-T-Zellen ein gesundes Gewebe angreifen. Das Entfernen eines anderen Schlüsselantigens verhindert auch, dass die CAR-T-Zellen sich gegenseitig angreifen. Die Arten seltener Krebserkrankungen in dieser Studie stellten eine einzigartige Herausforderung dar: Die therapeutischen Zellen und die Krebszellen sind beide T-Zellen. Daher müssen Schritte unternommen werden, um zu verhindern, dass die therapeutischen T-Zellen sich gegenseitig mit dem Krebs verwechseln und CAR-T-Zell-Fratricide verursachen. Alle anderen zugelassenen CAR-T-Zelltherapien zielen auf B-Zellkrebserkrankungen ab, bei denen diese T-Zell-Selbst-Targeting-Komplikation nicht vorhanden ist. Nach Verwendung der CRISPR-Genbearbeitung, um die CAR-T-Zellen zu modifizieren, um diese schädlichen Nebenwirkungen zu verhindern, werden die Zellen weiter entwickelt, um ein Protein namens CD7 auf der Oberfläche von Krebszellen zu zielen, um dann den Krebs zu zerstören.

„Eine größere internationale klinische Studie dieser Therapie ist bereits im Gange“, sagte Dipersio. „Wir müssen diese größere Studie zuerst abschließen, aber wir hoffen, dass diese universelle CAR-T-Zelltherapie eine zugelassene Behandlung für Patienten mit tödlichen T-Zell-Krebserkrankungen werden kann.“

Ghobadi A, Aldoss I, Maude SL, Bhojwani D, Wayne As, Bajel A, Dholaria B., Faramand R, Mattison RJ, Rijneveld A, Zwaan CM, CMKoen F, Baruchel A, Boissel N, Rettig M, Mascoz, Jacobs K, Christus, K. J, Wu T, Del Rosario M, Hamil A., Bakkacha O, Muth J, Ramsey B., McNulty E, Baughman J, Cooper ML, Davidson-Moncada J, Dipersio JF. Phase 1/2 Studie mit Anti-CD7-allogenen Wu-Cart-007 bei Patienten mit rezidivierten/refraktären T-Zell-Malignitäten. Blut. 30. Mai 2025.

Ghobadi hat Wugen beraten. Zu den Gründern von Wugen gehören Mitglieder der Ärzte der Washington University, die Kollegen von Ghobadi sind. Mehrere Co-Autoren sind Mitarbeiter von Wugen und einige Hold-Aktien am Unternehmen. Dipersio ist Mitbegründer von Wugen und hält die Eigenschaft im Unternehmen.

Dieser Prozess wurde von Wugen finanziert; und vom National Cancer Institute (NCI) der National Institutes of Health (NIH) über einen NCI Outstanding Investigator Award, Grant Number R35CA210084; eine NCI -Leukämie -Spore, Grant Number P50CA171963; und ein NCI Research Specialist Award, Grant Number R50CA211466.

Quellen: