ADC189 е обещаващ като лечение с единична доза за грип

ADC189 е обещаващ като лечение с единична доза за грип

Грипът продължава да налага значително глобално здравно бреме, като сезонните епидемии причиняват значителна заболеваемост и смъртност. Настоящите антивирусни терапии като инхибитори на невраминидаза и инхибитори на М2 са изправени пред предизвикателства като лекарствена резистентност и променлива ефикасност. ADC189, нов CAP-зависим инхибитор на ендонуклеаза (CEN), структурно свързан с балоксавир марбоксил, се очертава като потенциален терапевтичен кандидат. Това проучване оценява предклиничната антивирусна активност, фармакокинетиката и безопасността на ADC189 в първо проучване фаза I при хора. Предклиничните резултати показват мощно инхибиране на активността на грипната полимераза при множество щамове, включително резистентни на озелтамивир варианти, и стабилна ефикасност при миши модели. Данните от фаза I показват благоприятни фармакокинетични профили, по-дълъг полуживот и липса на смущения в усвояването на храната, което подкрепя развитието му като дозирана перорална терапия за грип.

Активният метаболит на ADC189, ADC189-107, проявява инхибиторна активност, сравнима с балоксавир срещу див тип и PA i38T мутантни грипни полимерази. In vitro анализи, използващи луциферазни репортери и инхибиране на инхибиторния ефект, потвърждават широкоспектърна антивирусна ефикасност срещу лабораторни, зоонозни и клинични щамове на грип, със стойности на EC50, вариращи от 0,24 до 15,64 nmol/L. При мишки, заразени с H1N1, профилактичното приложение на ADC189 предотвратява загубата на тегло, намалява титрите на белодробния вирус до неоткриваеми нива и постига 100% преживяемост, превъзхождайки oseltamivir. Терапевтичната доза при 1-10 MPK значително удължава преживяемостта и намалява вирусния товар по дозозависим начин. Тези резултати демонстрират потенциала на ADC189 като превантивен и терапевтичен агент, особено срещу тежки грипни инфекции.

Проучването от фаза I включва 47 здрави доброволци в кохорта с единична доза (SAD) и хранителен ефект (FE). Фармакокинетичният анализ показва пропорционално на дозата повишение на експозицията със средни максимални плазмени концентрации (Вmax) от 18,09 ng/ml (15 mg) до 181,90 ng/ml (90 mg). Терминалният полуживот на елиминиране (Т1/2) варира от 76,69 до 98,28 часа и поддържа еднократно дневно дозиране. Приемът на храна не се промени значителноВМакс., AUC илиТ1/2, което показва гъвкавост в администрацията. Оценките на безопасността разкриват леки нежелани събития, главно хипотония и преходни лабораторни аномалии, без сериозни нежелани събития или свързана с дозата токсичност.

Предклиничните и клиничните профили на ADC189 са в съответствие с балоксавир марбоксил, но предполагат потенциални ползи. Неговата деутерирана структура може да подобри метаболитната стабилност, като например устойчиви плазмени концентрации, надвишаващи праговете на инхибиране за вирусна репликация. Синергичните ефекти с озелтамивир in vitro допълнително подкрепят комбинираните стратегии за резистентни щамове. ДългиятТ1/2 и постоянната експозиция в групите тегло предполагат надеждна ефикасност без корекции на дозата. Тези характеристики позиционират ADC189 като обещаващ кандидат за управление на сезонен и пандемичен грип, особено в региони, където достъпът до балоксавир е ограничен.

Ограниченията включват фокусирането на изследването върху здрави доброволци, което изисква допълнителни проучвания при заразени популации, за да се потвърди терапевтичната ефикасност. Въпреки това, докато ADC189-107 показва намалена активност срещу PA i38T мутанти, клиничното значение на тази резистентност изисква наблюдение в реални условия. Бъдещите изследвания трябва да изследват ефектите на ADC189 върху предаването на вируси и неговата ефективност при високорискови популации, като имунокомпрометирани индивиди.

В обобщение, ADC189 демонстрира мощна антивирусна активност, благоприятна фармакокинетика и силен профил на безопасност. Способността му да инхибира различни грипни щамове, съчетана с дълъг полуживот и независимост от храна, подчертава потенциала му като удобно лечение с единична доза. Тези констатации осигуряват напредък с изпитванията на ADC189 във фаза II проучвания за оценка на клиничната ефикасност и допълнителна оценка на ролята му за смекчаване на заболеваемостта и смъртността, свързани с грипа.

източници: